一種提純、濃縮厄他培南水溶液的膜集成裝置制造方法
【專利摘要】本發明公開一種提純、濃縮厄他培南水溶液的膜集成裝置。該裝置主要包括：超濾部分、納濾部分和進氣排放系統。超濾部分主要包括：帶有控溫系統的原料罐1、低壓泵5、超濾膜組件8等；所述的納濾部分主要包括產料罐10、高壓泵12和納濾組件16等，所述納濾膜為中空纖維納濾膜、卷式納濾膜或管式納濾膜；所述進氣排放系統包括干燥空氣進氣口和排放口，用于料液提純完成后利用壓縮氣體吹掃膜組件和管道，減少料液殘留。
【專利說明】一種提純、濃縮厄他培南水溶液的膜集成裝置
[0001]所屬【技術領域】:本發明涉及一種抗生素的提純方法，具體為一種提純、濃縮厄他培南水溶液的超濾-納濾膜集成裝置。
[0002]【背景技術】:厄他培南為美國默克制藥公司開發的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，分別于2001年和2002年獲美國和歐洲批準臨床應用，我國于2005批準臨床應用。厄他培南具有抗菌譜廣、半衰期長、附加損害小、藥物敏感性高、組織滲透性好、肌內注射生物利用度高等特性。同時，具有良好的藥代動力學特性，可有效地用于細菌多重耐藥引起的中重度感染，被認為是人類抗感染的重要防線。因此，厄他培南是一個很有發展前途的新型碳青霉烯類抗生素，對于治療社區獲得性感染具有極好的療效和安全性。隨著細菌耐藥問題日趨嚴峻，厄他培南的需求量越來越大。
[0003]厄他培南的生產中，如何從合成液中將所生成的厄他培南提純并濃縮，是厄他培南生產的難點。合成液中厄他培南的質量濃度僅為0.5% _3%，濃度較低；且純化過程苛亥IJ，處理溫度低于15°C，pH值穩定在4.5-5.8，處理時間越短越好。
[0004]目前提純厄他培南的方法主要有溶媒提取、減壓濃縮和柱層析純化等，但這些方法都存在一定的問題:(I)溶媒提取法需要大量的溶媒(萃取劑、洗滌劑等)，而且溶媒的回收需要復雜的工藝(精餾、蒸發等)；產品濃度低、有溶劑殘留、純化成本高、收率低；(2)減壓濃縮法對反應罐材質和密封性都有較高的要求，該法在一定的溫度和真空度下進行，能耗高、污染重，物料全部被濃縮，產品純度不高；(3)柱層析法涉及硅膠柱色譜純化或制備色譜回收等問題，難以產業化。總之，這些提純方法工藝繁瑣，純化效率地，產品純度、濃度均低；另外，殘留的厄他培南和有機溶劑很難回收利用，不僅對環境造成嚴重污染，在經濟上也造成巨大損失。
【發明內容】
[0005]本發明提供一種提純、濃縮厄他培南水溶液的膜集成裝置。該裝置主要包括:超濾部分、納濾部分和進氣排放系統。超濾部分主要包括:帶有控溫系統的原料罐1、低壓泵5、超濾膜組件8等；所述的納濾部分主要包括產料罐10、高壓泵12和納濾組件16等；所述進氣排放系統包括干燥空氣進氣口和排放口，
[0006]用于料液提純完成后利用壓縮氣體吹掃膜組件和管道，減少料液殘留。
[0007]其中，本發明所述的部分裝置工藝參數如下:
[0008]原料罐的控溫系統為冷媒或其他冷卻系統，保證厄他培南水溶液的溫度在0_15°C之間；所述的超濾膜為聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯和聚丙烯腈等材質的超濾膜，其截留分子量為1000-300000，操作壓力為0-3MPa，操作溫度為0_15°C。產料罐的控溫系統為冷媒或其他冷卻系統，保證厄他培南水溶液的溫度在0-15°C之間；所述的納濾膜為中空纖維、管式或卷式納濾膜，對質量濃度為0-30%厄他培南的截留率均為99.8%，對氫離子及氫氧根離子無截留，納濾部分操作壓力為0.2-1.5MPa，操作溫度為0_15°C。整個過程濃縮液的pH值為4.5-5.8，處理時間為0.5h-3h。
[0009]本發明所述裝置的主要工藝流程為:[0010]將厄他培南合成液加入原料罐I內，合成液經過超濾膜濾除雜質、大分子等，進入產料罐10內；超濾后的料液由高壓泵增壓后進入納濾膜組件，厄他培南被納濾膜截留，返回至產料罐10中；濃縮液循環至規定的濃縮倍數后，由產料罐排料口 11排出；透過液中含有未反應的單體、水和部分氫離子，經由透過液排出口 17排出，回收后可再利用。在循環濃縮過程中，濃縮液PH值保持不變。濃縮過程結束后，可用進氣排放系統對整個系統進行吹掃，降低系統內物料殘留。
[0011]本發明所述厄他培南提純、濃縮裝置的技術優勢如下:
[0012]1.超濾過程去除了原料中的大分子等雜質；納濾過程實現選擇分離，對質量濃度為0-30%的厄他培南水溶液的截留率接近100%，而對未反應的小分子單體、氫離子和溶劑基本不截留；純化、濃縮過程中PH值穩定在5.6-5.8。經過兩級膜過濾后，料液被純化，厄他培南被濃縮，可得到質量濃度為30%的高濃度純厄他培南水溶液。
[0013]2.透過液可回收再利用，節約成本并不產生環境污染。
[0014]3.提純、濃縮在納濾段同時完成，工藝簡單、低溫可操作、無添加、無相變。
[0015]4.提純、濃縮速度快、時間短，常規的1-2天縮短至1-3小時。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0016]圖1為本發明所述厄他培南提純、濃縮裝置的結構示意圖。裝置各部分詳述如下:
[0017]1.原料罐；2.排氣閥；3.溫度計I ；4.原料罐排料口 ；5.離心泵；6.閥門I ；7.壓力表I ;8.超濾膜組件；9.微濾系統排氣口 ；10.產料罐；11.產料罐排料口 ；12.高壓泵；13.閥門2;14.壓力表2;15.納濾系統排氣口 ；16.納濾膜組件；17.透過液排出口 ；18.納濾系統進氣口 ；19.閥門3 ；20.溫度計2 ；21.閥門4 ；22.微濾系統進氣口 ；23.閥門5。
【具體實施方式】
[0018]下面結合實施例及附圖1進一步敘述本發明，這些具體實施例僅用于進一步敘述本發明，并不限制本發明申請權利要求的保護范圍。
[0019]實施例1
[0020]設計一個利用納濾技術提純厄他培南抗生素裝置，所述裝置的超濾膜為聚偏氟乙烯中空纖維微濾膜，截留分子量為1000 ;納濾膜為中空纖維、管式或卷式納濾膜；冷媒為液氮；進氣口連接空氣壓縮機。
[0021]原料罐I溫度控制為5°C，將反應完成的厄他培南合成液20Kg加入原料罐I內，其中合成液以4R-羥基-L-脯氨酸為起始原料(含量935.5g，7.llmol)。開啟低壓泵5，工作壓力為0.1MPa，合成液經超濾膜組件8過濾，透過液進入產料罐10內。將空氣壓縮機接入進氣口 22，進行吹掃，殘留物回收后加入產料罐10內。產料罐10溫度控制為5°C，開啟高壓泵12增壓后料液進入納濾膜組件16，控制工作壓力為1.5MPa，pH值為4.5，透過液收集回收利用，濃縮液循環回至產料罐10中，1.0h后提純完畢。將空氣壓縮機與進氣口 18連接，打開排料口 15排出濃縮液。在濃縮液中加入IOL乙醇，降溫至0°C，養晶1.5h過濾，乙醇(IL)洗滌濾餅，抽干后真空干燥2小時得白色晶體3.1lKg，產率92%，檢測純度99%。
[0022]實施例2
[0023]設計一個利用納濾技術提純厄他培南抗生素裝置，所述裝置的超濾膜為聚砜中空纖維微濾膜，截留分子量為1000 ;納濾膜為中空纖維、管式或卷式納濾膜；冷媒為液氮；進氣口連接空氣壓縮機。
[0024]原料罐I溫度控制為5°C，將反應完成的厄他培南合成液15Kg加入原料罐I內，其中N-(0，O- 二異丙基磷酰基)-反-4-羥基-L-脯氨酸含量為1.568Kg(5.332mol)。開啟低壓泵5，工作壓力為0.3MPa，合成液經超濾膜組件8過濾，透過液進入產料罐10內。將空氣壓縮機接入進氣口 22，進行吹掃，殘留物回收后加入產料罐10內。產料罐10溫度控制為10°C，開啟高壓泵12增壓后料液進入納濾膜組件16，控制工作壓力為0.5MPa，pH值為
5.6，透過液收集回收利用，濃縮液循環回至產料罐10中，1.0h后提純完畢。將空氣壓縮機與進氣口 18連接，打開排料口 15排出濃縮液。在濃縮液中加入8L甲苯，降溫至2°C析晶，抽濾，抽干后真空干燥得白色晶體2.28Kg，產率90%，檢測純度98%。
【權利要求】
1.一種提純、濃縮厄他培南水溶液的膜集成裝置。本發明提供一種中空纖維膜連續涂覆裝置，其特征在于該裝置主要包括:超濾部分、納濾部分和進氣排放系統。超濾部分主要包括:帶有控溫系統的原料罐1、低壓泵5、超濾膜組件8等；所述的納濾部分主要包括產料罐10、高壓泵12和納濾組件16等；所述納濾膜為中空纖維納濾膜、卷式納濾膜或管式納濾膜；所述進氣排放系統包括干燥空氣進氣口和排放口，用于料液提純完成后利用壓縮氣體吹掃膜組件和管道，減少料液殘留。
2.根據權利要求1，其特征在與原料罐的控溫系統為冷媒或其他冷卻系統，保證厄他培南水溶液的溫度在0-15°C之間。
3.根據權利要求1，所述的超濾膜為聚砜、聚醚砜、聚偏氟乙烯和聚丙烯腈等材質的超濾膜，其截留分子量為1000-300000，操作壓力為0-3MPa，操作溫度為0_15°C。
4.根據權利要求1，產料罐的控溫系統為冷媒或其他冷卻系統，保證厄他培南水溶液的溫度在0-15°C之間。
5.根據權利要求1，所述的納濾膜為中空纖維或卷式納濾膜，對質量濃度為0-30%厄他培南的截留率均為99.8%，對氫離子及氫氧根離子無截留，納濾部分操作壓力為0.2-1.5MPa，操作溫度為 0_15°C。
6.根據權利要求1，提純、濃縮過程中，濃縮液的pH值為4.5-5.8，處理時間為.0.5h_3h。
【文檔編號】C07D477/20GK103537192SQ201310511955
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月25日 優先權日:2013年10月25日
【發明者】施展, 王薇 申請人:上海珺領生化科技有限公司