硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法
【專利摘要】本發明公開了硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法。將2，3-二鹵丙腈與甲硒醇鹽反應得2-鹵-3-甲硒基丙腈，然后用酸水解得2-鹵-3-甲硒基丙酸，再與氨水反應得硒甲基硒代半胱氨酸。
【專利說明】砸甲基砸代半胱氨酸的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于氨基酸合成領域，涉及硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法。
【背景技術】
[0002]硒是人體必須的微量元素，具有抗癌、防癌、保護心臟、防治白內障、克山病和大骨節病、延緩衰老、解重金屬毒等功能。硒缺乏將引起含硒酶活性降低，氧自由基清除受阻，生物膜損傷，解毒和免疫功能減退等一系列機體功能障礙，從而導致多種疾病發生。補充硒元素是預防缺硒癥發生的有效方法。目前，國內的硒元素補充劑有亞硒酸鈉、硒酸鈉、硒化卡拉膠、硒代甲硫氨酸和硒甲基硒代半胱氨酸等。硒甲基硒代半胱氨酸是一種含硒天然氨基酸，存在于大蒜和洋蔥等植物中，它具有補充硒元素、防治癌癥、抗氧化、抗衰老、防治心腦血管疾病、解重金屬毒等作用，可應用于醫藥和營養保健等方面。硒甲基硒代半胱氨酸在天然植物中含量非常低，提取分離困難，直接提取經濟成本高，因此研究開發硒甲基硒代半胱氨酸合成方法具有重要的現實意義。目前硒甲基硒代半胱氨酸的合成主要有以下幾種方法:
[0003](I)氯丙氨酸二硒化鈉法:首先將氯丙氨酸與二硒化鈉反應生成硒代胱氨酸，然后用金屬鈉/液氨(_70°C)還原裂解，再用碘甲烷烷基化得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及超低溫和活潑危險金屬鈉，反應條件苛刻，工藝設備要求高，氯丙氨酸原料價格高，生產成本高(Methods Enzymol.，1987，143，240-243 ;J.Med.Chem.，1996，39，2040-2046)；
[0004](2)叔丁氧酰基保護絲氨酸法:在三烷(芳)基磷或亞磷酸鹽存在下，叔丁氧酰基絲氨酸與偶氮二甲酸二酯反應生成β內酯，然后與甲硒醇或其鹽反應生成叔丁氧酰基保護的硒甲基硒代半胱氨酸，最后脫保護得硒甲基硒代半胱氨酸。該法工藝冗長，原料絲氨酸和保護試劑價格高，生產成本高(Amethod of using synthetic L-Senethylselenocysteineas a nutraceutical and a method of its synthesis, EP1205471,2001)；
[0005](3)甲硒醇鈉取代氯丙氨酸法:用甲硒醇鈉取代氯丙氨酸或氯丙氨酸甲酯中的氯，得硒甲基硒代半胱氨酸。該法氯丙氨酸原料價格高，生產成本高(Manufacturingprocesses for Se-methyl-L-selenocysteine, US6794537B1,2004)。
[0006](4)甲硒基乙醛法:將甲硒醇鹽與鹵代乙醛反應生成甲硒基乙醒，然后甲硒基乙醛與碳酸銨和氰化鈉反應得到甲硒基甲內酰脲，再用氫氧化鈉加熱水解甲硒基甲內酰脲，最后經鹽酸處理制得硒甲基硒代半胱氨酸。該法涉及劇毒原料，如氯代乙醛和氰化鈉，對環境危害大(ZL200610124942.6，一種通過甲硒基乙醛合成硒甲基硒代半胱氨酸的方法)。
[0007](5) α氨基丙烯酸衍生物合成法:首先通過甲硒醇或甲硒醇鹽水溶液與α氨基丙烯酸衍生物發生加成反應生成β -甲硒基-α-氨基丙酸衍生物，然后將β -甲硒基-α-氨基丙酸衍生物中的酯化合物經碳酸氫鈉或氫氧化鈉或氫氧化鉀水解皂化，鹽酸或硫酸酸化得其羧酸化合物，再將其中的N-酰基用鹽酸或硫酸加熱水解脫去得β -甲硒基-α -氨基丙酸鹽酸鹽或硫酸鹽，最后用氨氣或三乙胺中和得硒甲基硒代半胱氨酸。該法原料α氨基丙烯酸衍生物價格高，生產成本高(ZL200710051362.3，一種利用α氨基丙烯酸衍生物制備硒甲基硒代半胱氨酸的方法)。
[0008]綜上所述，目前硒甲基硒代半胱氨酸合成方法有的存在原料價格高導致生產成本高，有的存在工藝路線復雜、產率低，有的存在反應條件苛刻、設備要求高，有的涉及劇毒原料，危害環境等缺陷。
[0009]本發明提供了一種合成路線簡單、操作方便、原料易得便宜、產率高、成本低、環境友好，適合大規模工業化生產的硒甲基硒代半胱氨酸合成方法。本發明涉及的主要原料為2，3- 二齒丙臆(如2, 3- 二氯丙臆；2, 3- 二溴丙臆；2, 3- 二氟丙臆和2, 3- 二碘丙臆)，2,3-二鹵丙腈有的已有廉價的工業原料，如2，3-二氯丙腈，或者利用來源廣泛、廉價的丙烯腈與鹵素簡單加成獲得。本發明原料廉價易得，而且合成步驟少、產率高，因此生產成本低，適合工業化生產。
【發明內容】
[0010]本發明包括以下內容:
[0011]1、硒甲基硒代半胱氨酸的合成
[0012](I)將2，3- 二鹵丙腈與甲硒醇鹽發生取代反應生成2-鹵-3-甲硒基丙腈；所述的2，3- 二鹵丙腈為2，3- 二氯丙腈、2，3- 二溴丙腈、2，3- 二氟丙腈或2，3- 二碘丙腈，所述的甲硒醇鹽為甲硒醇鈉或甲硒醇鉀，所述的取代反應溫度為10°C -1OO0C:
[0013](2)將2-鹵-3-甲硒基丙腈用鹽酸或硫酸加熱水解生成2-鹵-3-甲硒基丙酸；
[0014](3)將2-鹵-3-甲硒基丙酸與氨水反應，然后用鹽酸或硫酸中和，得硒甲基硒代半胱氨酸；所述的氨水取代反應溫度為10°c -100°c。
【具體實施方式】
[0015]下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。
[0016]實施例1:
[0017]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0018]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應10小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
15.3g，收率84.06%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應10小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.3g，收率84.06%。
[0019]實施例2:
[0020]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0021]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于50°C攪拌反應8小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
17.2g，收率94.50%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應8小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸17.0g，收率93.41 %。
[0022]實施例3:
[0023]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0024]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應5小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈13.2g，收率72.53%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml50%硫酸中，加熱回流水解5小時,減壓濃縮，析出2-氯-3-甲硒基丙酸13.8g,收率68.32%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應5小時，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.lg，收率71.98%。
[0025]實施例4:
[0026]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0027]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應8小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈
16.0g，收率87.91 %。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓濃縮得2-氯-3-甲硒基丙酸19.1g,收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應5小時，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.0g，收率71.43%。
[0028]實施例5:
[0029]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0030]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含20.0g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于10°c攪拌反應10小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈15.2g，收率83.52%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml50%硫酸中，加熱回流水解5小時，減壓濃縮，析出2-氯-3-甲硒基丙酸13.5g，收率66.83%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應10小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.3g，收率84.06%。
[0031]實施例6:
[0032]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0033]將2，3-二氯丙腈12.4g溶于200ml四氫呋喃中，加入含17.6g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應6小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙腈13.3g，收率73.08%。將2-氯-3-甲硒基丙腈18.2g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-氯-3-甲硒基丙酸19.lg，收率94.55%。將2-氯-3-甲硒基丙酸20.2g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應8小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸15.8g，收率86.81 %。
[0034]實施例7:
[0035]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0036]將2，3-二溴丙腈2L3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應10小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈15.5g，收率68.28%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙酸22.3g，收率90.65%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應12小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸12.9g，收率70.88%。
[0037]實施例8:
[0038]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0039]將2，3-二溴丙腈2L3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應8小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈13.8g，收率60.79%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時，減壓濃縮，析出2-溴-3-甲硒基丙酸22.3g，收率90.65%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應10小時，減壓蒸去過量氨水，用50 %硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸13.5g，收率74.18%。
[0040]實施例9:
[0041]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0042]將2，3-二溴丙腈21.3g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應6小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙腈12.9g，收率56.83%。將2-溴-3-甲硒基丙腈22.7g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-溴-3-甲硒基丙酸23.5g，收率95.53%。將2-溴-3-甲硒基丙酸24.6g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應6小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸11.9g，收率65.38%。
[0043]實施例10:
[0044]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0045]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應12小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈12.5g，收率75.30%。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g，收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應12小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸10.lg，收率55.49%。
[0046]實施例11:
[0047]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0048]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應10小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈
11.7g,收率70.48%。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時，減壓濃縮，析出2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g，收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應10小時，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸11.4g，收率62.64%。
[0049]實施例12:
[0050]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0051]將2，3-二氟丙腈9.1g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應8小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-氟-3-甲硒基丙腈8.8g，收率53.01 %。將2-氟-3-甲硒基丙腈16.6g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時,減壓濃縮得2-氟-3-甲硒基丙酸17.6g,收率95.14%。將2-氟-3-甲硒基丙酸18.5g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應8小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓蒸干溶劑得硒甲基硒代半胱氨酸9.3g，收率51.10%。
[0052]實施例13:
[0053]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0054]將2，3_ 二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于10°c攪拌反應9小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈
18.9g，收率68.98%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙酸27.8g，收率94.88%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于10°C攪拌反應12小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸14.lg，收率77.47%。
[0055]實施例14:
[0056]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0057]將2，3-二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含13.3g甲硒醇鉀的200ml水溶液，于50°C攪拌反應8小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈20.2g，收率73.72%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml50 %硫酸中，加熱回流水解5小時，減壓濃縮，析出 2-碘-3-甲硒基丙酸26.8g，收率91.47%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于50°C攪拌反應10小時，減壓蒸去過量氨水，用50%硫酸中和至中性，減壓濃縮，析出硒甲基硒代半胱氨酸15.5g，收率85.16%。
[0058]實施例15:
[0059]硒甲基硒代半胱氨酸的合成:
[0060]將2，3_ 二碘丙腈30.7g溶于200ml四氫呋喃中，加入含11.7g甲硒醇鈉的200ml水溶液，于100°c攪拌反應6小時，用乙酸乙酯萃取，減壓回收溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙腈24.3g，收率88.69%。將2-碘-3-甲硒基丙腈27.4g溶于200ml濃鹽酸中，加熱回流水解5小時，減壓蒸干溶劑，得2-碘-3-甲硒基丙酸27.2g，收率92.83%。將2-碘-3-甲硒基丙酸29.3g溶于300ml濃氨水，于100°C攪拌反應6小時，減壓蒸去過量氨水，用濃鹽酸中和至中性，減壓濃縮得硒甲基硒代半胱氨酸17.lg，收率93.96%。
【權利要求】
1.硒甲基硒代半胱氨酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將2，3_二鹵丙腈與甲硒醇鹽發生取代反應生成2-鹵-3-甲硒基丙腈；所述的2，3- 二齒丙臆為2, 3- 二氯丙臆、2, 3- 二溴丙臆、2, 3- 二氟丙臆或2, 3- 二碘丙臆，所述的甲硒醇鹽為甲硒醇鈉或甲硒醇鉀，所述的取代反應溫度為10°C -1OO0C ； (2)將2-鹵-3-甲硒基丙腈用鹽酸或硫酸加熱水解生成2-鹵-3-甲硒基丙酸； (3)將2-鹵-3-甲硒基丙酸與氨水反應，然后用鹽酸或硫酸中和，得硒甲基硒代半胱氨酸；所述的氨水取代反應溫度為10°C -10`0°C。
【文檔編號】C07C391/00GK103613524SQ201310501419
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2010年2月10日 優先權日:2010年2月10日
【發明者】王玲 申請人:王玲