一種奧氮平的中間體的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種奧氮平的中間體2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（Ⅱ）以強堿為縮合劑與鄰溴硝基苯發生芳環上的親核取代反應制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（III），然后在鹽酸存在下被Fe還原所得的苯胺與分子內的氰基合環生成2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽（I）。本發明合成原料易得，實驗條件溫和，避免了使用價格昂貴和高毒性的原料，操作安全，對環境污染小，容易實現工業化生產。
【專利說明】一種奧氮平的中間體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種用于制備奧氮平的中間體2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3_b][1,5]苯二氮雜鹽酸鹽的合成方法，屬于化學合成領域。
技術背景
[0002]奧氮平(Olanzapine)是由美國Lilly公司研制，1996年獲得美國FDA批準上市的一種非典型性抗精神病藥，其特點是效果好，副作用小Lilly公司生產的奧氮平片商品名為再普樂。奧氮平主要用于精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀的治療，此外，對于由精神分裂癥引起的抑郁、躁狂等情感性障礙有緩解作用；對由阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥伴發的精神障礙有治療作用，奧氮平還可用于抽動穢語綜合征的治療。
[0003]自從1996年9月獲準以來，已經在84個國家1600萬患者中使用過。是第一個獲準用于精神分裂癥長期治療的新一代非典型抗精神病藥物。同時，本品也是第一個獲準用于治療急性雙相躁狂癥的非典型抗精神病藥。與傳統的抗精神病藥相比，本品在許多方面療效顯著，比如對幻覺、妄想、冷漠、社交障礙等癥狀的控制。
[0004]奧氮平的化學名稱是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3_b] [I, 5]苯并二氮雜卓，
其結構式如下:
【權利要求】
1.一種奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:2_氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)以強堿為縮合劑與鄰溴硝基苯發生芳環上的親核取代反應制得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)，然后在鹽酸存在下被Fe還原所得的苯胺與分子內的氰基合環生成2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮雜鹽酸鹽(I)。
2.根據權利要求1所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟: 步驟(a):2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)的合成 分批將縮合劑加入溶劑中，滴加2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)和鄰溴硝基苯的溶液，滴加完畢后，于(T60°C下反應2~10h，反應結束，將反應液慢慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗至弱堿性，除去溶劑，得到固體，重結晶，即為2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)； 步驟(b):2_甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [1,5]苯二氮雜鹽酸鹽(I)的合成 2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)溶于溶劑中，加入Fe粉，滴加鹽酸，滴加完畢后，回流反應2~Wh,反應溫度為20°C ~100°C,反應結束后蒸除溶劑,冷卻析晶,抽濾干燥，得固體產物，即2-甲基-4-氨基-10H-噻吩并[2，3-b] [I, 5]苯二氮雜鹽酸鹽(I); 反應路線如下:
3.根據權利要求1或2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(II)與鄰溴硝基苯投料的摩爾比為1:廣1.5，反應溫度為(TC ~60。。。
4.根據權利要求1或2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩(III)與Fe粉投料的摩爾比為1: f 10，反應溫度為20 0C ~100。。。
5.根據權利要求2所述的奧氮平的中間體的制備方法，其特征在于:所述步驟(a)中的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜中的一種；步驟(b)中的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇中的一種。
【文檔編號】C07D495/04GK103524529SQ201310493970
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月21日 優先權日:2013年10月21日
【發明者】劉發文, 許衛東 申請人:山東魯藥制藥有限公司