埃索美拉唑鎂鹽四水合物的三種晶型及其制備方法
【專利摘要】埃索美拉唑鎂鹽四水合物的三種晶型及其制備方法，屬于藥物晶型發現與制備【技術領域】。涉及其B晶型、C晶型和D晶型；B晶型，其X-射線粉末衍射光譜PXRD用晶面距d值表示在約5.6?、7.1?、8.0?、10.3?、11.8?、12.8?、16.0?、16.5?、17.3?、18.2?、19.0?、20.0?、20.4?、20.7?、21.5?、22.7?、23.3?、23.9?、24.4?和30.4?處有衍射峰；C晶型，在約6.4?、7.3?、9.4?、10.9?、12.3?、14.4?、15.6?、16.6?、17.4?、17.8?、18.1?、18.9?、19.5?、21.4?、22.4?、23.2?、23.9?、24.8?和27.2?處有衍射峰；D晶型，在約5.0?、7.1?、12.1?、14.1?、18.7?、21.3?、22.4?、23.2?和28.4?處有衍射峰。本發明為埃索美拉唑鎂鹽新劑型的開發與應用奠定了基礎。
【專利說明】埃索美拉唑鎂鹽四水合物的三種晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及幾種埃索美拉唑鎂鹽四水合物的新晶型及其制備方法，更具體地說，本發明涉及埃索美拉唑鎂鹽四水合物的B晶型、C晶型和D晶型以及它們的制備方法，屬于藥物晶型發現與制備【技術領域】。
【背景技術】
[0002]埃索美拉唑鎂鹽(esomeprazole magnesium),其化學名為(S) _5_甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽，可用來預防和治療哺乳動物和人的胃酸分泌紊亂有關的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。化學結構式為:
【權利要求】
1. 埃索美拉唑鎂鹽四水合物B晶型，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示在 5.6 Α、7.I Α、8.0 Α、10.3 Α、11.8 Α、12.8 Α、16.0 Α、16.5 Α、17.3 Α、18.2 Α、19.0Α、20.0 Α、20.4 Α、20.7 Α、21.5 Α、22.7 Α、23.3 Α、23.9 Α、24.4 A 和 30.4 A 處有衍射峰。
2.根據權利要求1所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物B晶型，其特征在于熱失重圖譜在185°C附近失去四個結晶水。
3.權利要求1所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物B晶型的制備方法，其特征在于包括下列步驟: (a)準確稱取一定質量的埃索美拉唑鈉鹽和一定量的N，N-二甲基甲酰胺DMF以一定的質量體積比于適當溫度下混合，使埃索美拉唑鈉鹽完全溶解； 埃索美拉唑鈉鹽與DMF的比例以g/mL計控制為1:5~1:10 ; 溫度控制在20~35°C ; (b)準確稱取與埃索美拉唑鈉鹽摩爾比為1:2的MgCl2.6Η20溶于一定量的水中，將所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反應一段時間； 水與步驟(a)中的DMF的比例以mL/mL計控制為1: 1.5~1:2 ; 反應時間控制在4~20h ; (c)過濾除去溶劑，所得固體經大量水洗滌后置于25°C下真空干燥過夜即得目標產品O
4.埃索美拉唑鎂鹽四水合物C晶型，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示在 6.4 Α、7.3 Α、9.4 Α、10.9 Α、12.3 Α、14.4 Α、15.6 Α、16.6 Α、17.4 Α、17.8 Α、18.IΑ、18.9 Α、19.5 Α、21.4 Α、22.4 Α、23.2 Α、23.9 Α、24.8 A 和 27.2 A 處有衍射峰。
5.根據權利要求4所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物C晶型，其特征在于熱失重圖譜在60°C和110°C附近分別失去一個結晶水，在190°C附近失去兩個結晶水，共計失去四個結晶水。
6.權利要求4所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物C晶型的制備方法，其特征在于包括下列步驟: (a)準確稱取一定質量的埃索美拉唑鈉鹽和一定量的二甲基亞砜DMSO以一定的質量體積比于適當溫度下混合，使埃索美拉唑鈉鹽完全溶解； 埃索美拉唑鈉鹽與DMSO的比例以g/mL計控制為1:5~1:20 ; 溫度控制在25~35°C ; (b)準確稱取與埃索美拉唑鈉鹽摩爾比為1:2的MgCl2.6Η20溶于一定量的水中，將所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反應一段時間； 水與步驟(a)中的DMSO的比例以mL/mL計控制為1: 1.5~1:3 ; 反應時間控制在4~20h ; (c)過濾除去溶劑，所得固體經大量水洗滌后置于25°C下真空干燥過夜即得目標產品O
7.埃索美拉唑鎂鹽四水合物D晶型，其特征在于X-射線粉末衍射光譜用晶面距d值表示在 5.0 Α、7.I A、12.1 A、14.1 A、18.7 A,21.3 A,22.4 A,23.2 A 和 28.4 A 處有衍射峰。
8.根據權利要求7所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物D晶型，其特征在于熱失重圖譜連續性地失去四個結晶水。
9.權利要求7所述的埃索美拉唑鎂鹽四水合物D晶型的制備方法，包括下列步驟:(a)準確稱取一定質量的埃索美拉唑鎂鹽二水合物B晶型或無定形埃索美拉唑鎂鹽，和一定量水飽和的甲基叔丁基醚MTBE以一定的質量體積比于適當溫度下反應一段時間； 埃索美拉唑鎂鹽二水合物B晶型或無定形埃索美拉唑鎂鹽與水飽和的MTBE的比例以g/mL計控制為1:5~1:30 ; 溫度控制在5~35°C ; 反應時間控制在2~6h ; (b)過濾除去溶劑，所 得固體經MTBE洗滌后置于25°C下干燥過夜即得目標產品。
【文檔編號】C07D401/12GK103524491SQ201310483193
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月16日 優先權日:2013年10月16日
【發明者】陸杰, 林青, 周迅, 詹曉蘭, 龐麗麗 申請人:江南大學