一種制備藥用氨磷汀的方法
【專利摘要】本發明涉及藥物合成領域，公開了一種高效、簡便制備符合藥用的三水合氨磷汀的方法。該方法如下：N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽溶液與硫代磷酸鈉溶液在10-70%水溶液濃度下，分子摩爾配比在1.0:0.8～1.2范圍內、反應溫度5.0-60℃范圍內，在N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）為促進劑下，反應生成氨磷汀；該反應液不經任何處理，過濾，即得氨磷汀粗品，經復合溶劑重結晶提純，即可得到含量≥99.7%，硫醇小于0.2%，硫代磷酸鈉<0.1%，其它單個有關物質小于0.1%，總雜質小于0.3%的藥用氨磷汀。該方法環保、高效、成本低、操作簡便適合工業規模生產。
【專利說明】一種制備藥用氨磷汀的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，即涉及三水合氨磷汀的制備方法。
【背景技術】
[0002]氨磷汀是一種廣譜的細胞保護劑，最早由美國Walter Reed陸軍醫藥研究所在20世紀60年代篩選出來，是具有高效抗輻射作用和使用安全的輻射防護劑，直到現在一直沿用當時該研究所所使用的代號即WR-2721。目前在臨床上被應用于用于減輕放化療期間輻射及藥物引起的毒副反應，并且在1996年經FDA批準為第一個細胞保護劑。化學結構式為H2N- (CH2) 3-NH- (CH2) ^SPO3H2,是有機磷酸化的胺硫基前藥，在正常組織中被堿性磷酸酯酶水解為活性代謝產物，代號為WR-1065，即H2N- (CH2) 3_NH_ (CH2) 2_SH，它可以清除因輻射或藥物化療期間產生的自由基，從而保護正常細胞，并且不會顯著影響所聯用藥物的治療效果。
[0003]目前，本【技術領域】中有大量有關制備氨磷汀的文獻，方法大致包括以下:最早文獻(J Med Chem: 1969，12 (2):236-43)報道其合成是通過環氧乙烷與1，3-丙二胺反應得到N-羥乙基-1，3-丙二胺，再經兩步溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的雙氫溴酸鹽，最后一步與硫代磷酸鈉在DMF為促進劑下反應后加入大量的甲醇析晶才能得到產物，總收率29.4%。該路線收率低，并且步驟多，不易控制氨磷汀質量，不適合工業化生產。國內文獻如曾童壽，李魯，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，藥學學報:1981，16(4):303-305以及李家明，抗輻射藥氨磷汀合成工藝的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相繼報道了此條合成路線，不同的是最后關鍵步驟中曾童壽等采用的是通過在DMSO為促進劑作用下反應，需要加入3.4倍反應物溴鹽質量的甲醇為析晶劑得到產物，李家明等采用的是加入3.0倍反應物溴鹽質量的乙醇析晶劑得到產品。
[0004]近些年來，專利CN2011104318448直接以N-羥乙基_1，3-丙二胺為原料經兩步溴化，最后一步與硫代磷酸鈉在碘化鉀溶液中縮合得到氨磷汀，但是后處理需要在低溫O~5°C下加入乙醇析晶。專利CN20081`0146538.8直接通過一步N-溴乙基-1，3-丙二胺與硫代磷酸鈉反應，加入1.0~2.8倍量反應物溴鹽質量的DMSO的促進下得到產品。專利US2006042761在以DMF為促進劑下加入甲醇為析晶劑，粗品經至少一種離子交換樹脂柱或一種活性炭柱得到純化，操作復雜。
[0005]可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基鹵進行磷硫酰化得到氨磷汀，但是關鍵步驟的后處理方法都需要加入醇類溶劑作為析晶劑，或者加入大量極性非質子溶劑下得到產物，并不是綠色環保的工藝。而且最后精制質量所達到的標準參差不一，除專利CN200810146538.8提及達到USP29版要求外，未見相關文獻和專利報道精制氨磷汀所達到的質量。
[0006]本發明直接以N-溴乙基-1，3-丙二胺與硫代磷酸鈉反應，但是改進促進劑，以DMAC為促進劑作用下在不需加入析晶劑下，直接得到產品，經重結晶后達到藥用注射劑標準，具有低用量、高效率的特點，這對于降低成本，保護環境具有重要意義。
【發明內容】
[0007]本發明提供了可替代的一種促進劑即N，N- 二甲基乙酰胺(DMAC)下合成氨磷汀，高效簡便，便于提純，提純后的氨磷汀符合藥用要求。
[0008]本發明通過以下技術方案實現:
[0009]一種制備藥用三水氨磷汀的方法，先配制含質量百分比濃度為10-70%的N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與質量百分比濃度為10-70%的硫代磷酸鈉的混合溶液，兩者的摩爾比為1.0:0.8~1.2 ;以N，N- 二甲基乙酰胺為促進劑，反應溫度為5-60°C，優選溫度15~35°C，反應時間為1.0~5.0小時，直接過濾得到三水氨磷汀的粗品；對三水氨磷汀的粗品經兩次重結晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
[0010]所述的促進劑用量為所用純化水的0.10~5.0倍,純化水是上述的混合溶液中所用水。
[0011]所述硫代磷酸鈉與N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽摩爾比優選為0.95~1.05 ；
[0012]所述重結晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液，優
選粗品經甲醇一次重結晶、經乙醇二次重結晶。
[0013]通過本發明技術方案，以DMAC為促進劑，可以實現促進劑低用量、高效率、便捷提純。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]圖1是以DMAC為促進劑下合成氨磷汀粗品后，據USP35外標法測定主體含量的液相色譜圖。
[0015]圖2是標準品氨磷汀主體項下液相色譜圖。
[0016]圖3是以DMAC為促進劑下合成氨磷汀粗品后，據USP35測定相關物質含量的液相色譜圖。
[0017]圖4是以DMAC為促進劑下合成氨磷汀經純化后，據USP35測定相關物質含量的液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0018]以下結合實施例與附圖對本發明做進一步說明。
[0019]實施例1
[0020]本發明以DMAC為促進劑下合成氨磷汀粗品詳細制備步驟如下:
[0021]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉79.2g(0.2mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加122.40g DMAC，反應3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品43.16g，粗收率為80.30%，經USP35版方法，采用外標法測得主體含量為93.55%.[0022]實施例2
[0023]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.28g (0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加122.40g DMAC，同時控制體系溫度不超過35°C。3.5h后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品42.22g，粗收率為82.83%。經USP35版方法，采用外標法測得主體含量為97.18%.[0024]實施例3
[0025]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.28g (0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，磁子攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加61.50g DMAC，同時控制體系溫度不超過35°C。后降溫，用冷凍鹽水降至(TC時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品26.09g，粗收率為51.19%。經USP35版方法，采用外標法測得主體含量為95.85%。
[0026]實施例4
[0027]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.28g (0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，磁子攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加98.0lg DMAC，同時控制體系溫度不超過35°C。3.5h結束后降溫，用冷凍鹽水降至0°C時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品39.35g，粗收率為77.20%。經USP35版方法，采用外標法測得主體含量為96.63%。
[0028]實施例5
[0029]取純化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽68.0g (0.2mol)、硫代磷酸鈉75.28g (0.19mol)為原料依次加入到250mL三口燒瓶中，磁子攪拌溶解，控制溫度不超過35°C。勻速滴加146.40g DMAC，同時控制體系溫度不超過35°C。降溫，用冷凍鹽水降至(TC時，停止攪拌，靜放隔夜。第二天減壓抽濾，干燥，稱重得氨磷汀粗品45.0lg,粗收率為88.31%。經USP35版方法，采用外標法測得主體含量為94.93%。
[0030]對比例:
[0031]在相同的條件下依實施例步驟，`分別對比了在不同的促進劑DMAC、DMF、DMSO下氨磷汀收率，見下表。
[0032]表1不同促進劑下氨磷汀收率對比結果
[0033]
【權利要求】
1.一種制備藥用三水氨磷汀的方法，其特征在于，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1.0:0.8~1.2 ；N,N-二甲基乙酰胺為促進劑，反應溫度為5-60°C，直接過濾得到三水氨磷汀的粗品；對三水氨磷汀的粗品經兩次重結晶提純，得到藥用三水氨磷汀。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的促進劑用量為所用純化水的0.10~5.0倍，所述的純化水是權利要求1中所述的混合溶液中所用水。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，硫代磷酸鈉與N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽摩爾比為1.0:0.95~1.05。
4.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溫度15~35°C，反應時間為1.0~5.0小時。
5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所述溫度15~35°C，反應時間為1.0~5.0小時。
6.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，重結晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液。
7.根據權利要求3所述的方法，根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，重結晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液。
8.根據權利要求4所述的方法，根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，重結晶純化中用的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇或者它們的混合溶液。
9.根據權利要求1、2、5、7或8所述的方法，其特征在于，重結晶方法是經乙醇二次重結晶。
10.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，重結晶方法是經乙醇二次重結晶。
【文檔編號】C07F9/165GK103509049SQ201310483150
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年10月15日 優先權日:2013年10月15日
【發明者】孟慶偉, 宋曉飛, 戴曉威, 劉廣志, 李智, 董述祥, 張成海, 初永坤, 李周民, 畢文生, 賈萍, 梁敏, 王東, 杜博, 曹雪靜, 王軍, 宋旭陽, 劉維浩 申請人:美羅藥業股份有限公司, 大連理工大學