馬沙骨化醇的合成中間體及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明提供了一種合成馬沙骨化醇及其中間體的新方法。該方法以維生素D2為起始原料，得到式II化合物后，經過氧化、手性還原、接側鏈，接著引入C-1位羥基，光化學翻轉等步驟創造性地合成馬沙骨化醇。
【專利說明】馬沙骨化醇的合成中間體及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物的合成方法，更具體而言，本發明涉及馬沙骨化醇的合成方法，新穎的反應中間體及該中間體的合成方法及其用途。
【背景技術】
[0002]馬沙骨化醇(Maxacalci to I, CAS N0.:103909-75-7)英文化學式為:22-Oxacalcitriol; (IR,3S,5Z)-4-Methylene-5-[(2E)~2~[(IS, 3aS, 7aS)-octah ydro-1-[(IS)-1- (3-hydroxy-3-Methylbutoxy)ethyl]-7a-Methyl-4H-1nden-4-ylidene]ethylidene]-l, 3_cyclohexanediol,是日本中外制藥有限公司開發的第三代活性維生素D3類藥物，于2000年在日本上市，其注射液(商品名Oxarol)用于治療腎透析患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT);其軟膏劑(商品名Oxarol)用于治療銀屑病等干癬類皮膚病。目前涉及到合成的專利包括W02012/122451、W02001079166、US5436401、CN102796134以及 JP20111573261。
[0003]US5436401A公開了一種合成馬沙骨化醇的方法，其以I α -羥基脫氫表雄酮為原料，經過側鏈及A環改造，接著利用光化學反應打開B環，最后加熱重排制得馬沙骨化醇。但是I α -羥基脫氫表雄酮是通過微生物發酵制備，原料的來源受到很大的限制，而且合成步驟多，有幾步反應收率比較低，不太適于大規模工業生產。
[0004]W02012/122451對馬沙骨化醇的合成進行了較大的改進，其以維生素D2類化合物經適當改造后的產物作為起始原料，縮減了反應步驟，但是該方法中對C-20酮進行還原時使用到NaBH4，主產物為相反構型，大大制約了該工藝的應用。
[0005]CN102796134主要針對W02012/122451合成工藝的不足，重點對W02012/122451所涉及的中間體C-20酮的還原進行了改進，利用不對稱還原，得到單一構型的產物。
[0006]JP20111573261利用維生素D2為起始原料，按照專利US4866048的方法得到化合物X，化合物X在四氫鋁鋰作用下得到化合物r (S構型)和V" (R構型)，它們的比例為35:65，化合物N' (S構型)為需要的構型(收率只有24%)，合成的效率太低。
[0007]
【權利要求】
1.一種式III所示的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述R選自硅醚類保護基，優選叔丁基二甲基硅基、二甲基娃基、二乙基娃基、叔丁基二苯基娃基或二異丙基娃基。
3.一種制備權利要求1所述式III化合物的方法，其特征在于，所述方法包括:式II化合物在催化劑的存在下經氧化劑氧化得到式III化合物，其中R如權利要求1所定義:
4.根據權利要求3的方法，其特征在于:所述氧化劑選自氧氣；所述催化劑選自銅催化劑，優選2，2-聯吡啶-銅絡合物。
5.一種式IV所示的化合物:
6.一種制備權利要求5所述式IV化合物的方法,其特征在于,所述方法包括:由式III化合物在手性助劑存在下，利用硼烷還原得到式IV化合物，其中R如權利要求1所定義:
7.根據權利要求6的方法，其特征在于:其中所述的手性助劑選自(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，(R) -2-乙基-CBS-惡唑硼烷或(R) _2_異丙基-CBS-惡唑硼烷。
8.根據權利要求6的方法，其特征在于:其中所述的硼烷選自BH3、硼烷四氫呋喃絡合物、硼烷三乙胺絡合物、硼烷乙醚絡合物、硼烷二甲硫醚絡合物或者硼烷N，N-二乙苯胺絡合物。
9.根據權利要求6的方法，其特征在于:式III化合物與手性助劑、硼烷的摩爾比為1:0.1~1:1~2，優選為1:0.6:1 ;反應溫度為-60°c~0°C，優選為_20°C。
10.一種式VI所示的化合物:
11.一種制備權利要求10所述式VI化合物的方法，其特征在于，所述方法包括: 步驟1:式IV化合物在堿性條件下轉變成式V化合物:
12.—種制備式I所示的馬沙骨化醇的方法:
13.權利要求1所述的式III化合物在制備馬沙骨化醇中的用途。
【文檔編號】C07C401/00GK103508999SQ201310475989
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2013年10月12日 優先權日:2013年10月12日
【發明者】鄭國君, 王亞平, 馮時 申請人:浙江海正藥業股份有限公司