活化ampk 的吲哚類和吲唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及活化5’-腺苷一磷酸活化的蛋白激酶(AMPK)的式(I)所示的吲哚和吲唑類化合物：本發明亦包括含有這些化合物的藥物組合物以及通過活化AMPK來治療或預防而改善的疾病、病況、或障礙的方法。
【專利說明】活化AMPK的吲哚類和吲唑類化合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及活化5' -腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMPK)的吲哚類和吲唑類化合 物、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物用于治療或預防通過活化AMPK而得到 改善的疾病、病況或障礙的用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病由于日漸普遍及相關的健康風險因素而成為重要的大眾健康議題。此種 疾病的特征是由于胰島素產生的缺陷、胰島素作用的缺陷或該二者而導致高濃度的血葡萄 糖。糖尿病已被確認有二種主要形式：1型和II型。當身體的免疫系統破壞胰臟β細胞 (身體內唯一制造用于調節血中葡萄糖的激素胰島素的細胞）時，導致I型糖尿病。為了存 活，患有I型糖尿病的人類必須通過注射或泵而輸送胰島素。Π 型糖尿病占所有糖尿病診 斷病例的約90至95%。II型糖尿病通常開始于胰島素抵抗，為一種細胞不正常使用胰島素 的疾病。主要的靶標組織，包括肝臟、肌肉和脂肪組織，對胰島素的刺激葡萄糖和脂肪代謝 的作用產生抵抗。當對胰島素的需求上升時，胰腺逐漸喪失其制造胰島素的能力。利用藥 物控制II型糖尿病是必要的；否則其可能發展成必須完全依賴胰島素的胰β -細胞失能。
[0003] 肥胖增加 II型糖尿病的風險以及許多其他的健康病況，包括冠狀動脈心臟疾病、 中風和高血壓。多于1/3的美國成人（超過7千2百萬人）和17%的美國兒童是過胖的。 在1980至2008期間，成人的肥胖率翻倍，兒童的肥胖率則增為3倍。在過去的數十年間， 大部分人群的肥胖率已明顯提升，與年齡、性別、人種、種族文化特征、社會經濟狀態、教育 程度或地理區域等因素無關。
[0004] 研究已經證實酶5' -腺苷一磷酸活化的蛋白激酶（AMPK)為細胞和全身能量的體 內平衡的調節劑。導致下游的用于保存或產生ATP的事件的細胞應激使AMPK活化。AMPK 由3個不同的亞基所組成，各個亞基分別具有數個同功型：α亞基（α?或2) ;β亞基（β? 或2);及γ亞基（γ 1、2或3);總共有12種可能的雜三聚體的同功型。
[0005] 肝臟中，經活化的AMPK磷酸化許多種底物，包括3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶（Clarke, P.R.&Hardie，D.G.，EMB0 J 9,2439-2446(1990))和乙酰輔 酶 Α 羧化酶（Carling，D.et al.FEBS Letters 223,217-222(1987))，其分別抑制膽固醇 生物合成及降低脂肪酸合成。因此，AMPK的活化應導致甘油三酯和膽固醇濃度的降低。 AMPK亦被認為可通過在磷酸化CRTC2后下調主要的基因產物而降低肝的糖異生作用以 調節血漿中葡萄糖濃度（Koo S.H.et.Al.，Nature 437,1109-1111(2005))。在肌肉和心 肌組織中，AMPK活化用于增加葡萄糖攝取至細胞內的葡萄糖轉與蛋白4(GLUT4)的傳送 活性，如此產生額外的降低血楽中葡萄糖的途徑（Kurth-Kraczek, E. J. et. al.，Diabetes 48, 1667-1671(1999))。AMPK活化亦已經顯示可增進線粒體的生物合成，改良脂肪酸氧 化和減少循環的脂類（Merrill, G. M. et. al.，Am. J. Physiol. 273, E1107-E1112 (1997))。 使用AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷）以直接活化AMPK已經顯示可在數個代謝終 點產生有利效果，包括改良的葡萄糖處置、降低的肝臟葡萄糖輸出及降低血漿中三酰甘 油和游離脂肪酸含量（Song, X. M. et. al.，Diabetologia 45, 56-65 (2002) ;Bergeron, R. et. al. , Diabetes 50,1076-1082(2001) ；Buhl, E. S. et. al. , Diabetes 50,12-17(2001)； Iglesias, M. A. et. al. , Diabetes 51, 2886-2894 (2002), Fogarty, S. &Hardie, D. G.,Biochim et Biophys Acta 1804,581-591(2010))。因為 AMPK 對碳水化合物、脂肪和膽 固醇代謝及生物合成具有多功能性的作用，所以可活化AMPK的物質是治療代謝綜合征疾 病（例如糖尿病、肥胖和血脂異常）的吸引人的治療性靶標。
[0006] 腎AMPK活化的減少涉及腎臟疾病的病因學，包括糖尿病腎病變、急性腎損傷 (AKI)和多囊性腎病（PKD);經由激素機制（脂連蛋白）或藥理機制（AICAR)的AMPK活化 已于這些疾病的嚙齒動物模型中顯示是保護性的。糖尿病腎病變中，足細胞的AMPK活化的 減少發生于該疾病的早期，且與NADPH-氧化酶蛋白質Nox4的表達增加及蛋白尿的增加有 關。這些作用在施用AMPK活化劑AICAR、二甲雙胍和脂連蛋白后被降低（Lee，MJ. et.al. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 292. F617-F627(2007) ；Sharma, K. et.al. Journal of Clinical Investigation. 118. 1645-1656. (2008))。在 AKI 的缺血/再 灌注模型中，AMPK活化劑二甲雙胍和AICAR顯示劑量依賴性地降低后續的蛋白尿、氧化性 組織損傷和腎臟巨噬細胞浸潤（Lempiainen，J. et.al. British Journal of Pharmacology 166. 1905-1915(2012) ；Se〇-Mayer, P. ff. et. al. American Journal of Physiology-Renal P hysiology, 301，F1346-F1357(2011))。在PKD的二個嚙齒動物模型中，顯示AMPK活化劑二 甲雙胍降低腎囊擴張（Takiar, V. et. al. PNAS 108, 2462-2467(2011))。這些研究暗示AMPK 活化劑在多種腎病中具有廣泛益處。
[0007] 本發明的化合物活化AMPK，因而可用于治療代謝疾病，例如糖尿病、肥胖和血脂異 常，以及腎病，例如慢性腎病、糖尿病腎病變、急性腎損傷和多囊性腎病。
【發明內容】
[0008] 本發明提供式（I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其可使5'-腺苷一磷酸 活化的蛋白激酶活化，且可用于治療或預防哺乳動物（特別是人類）的通過活化AMPK而獲 得改善的疾病，
[0009]
【權利要求】
1. 6-氯-5-[6-(二甲基氨基）-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-甲酸或其藥學上 可接受的鹽。
2. 根據權利要求1的化合物，其具有下式結構：
〇
3. 藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物，以及至少一種藥學上可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑。
4. 權利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療或預防人的 慢性腎病、糖尿病腎病變、急性腎損傷或多囊性腎病。
5. 權利要求1所述的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療或預防人的 II型糖尿病、血脂異常或肥胖。
【文檔編號】C07D403/10GK104045625SQ201310465649
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2013年10月9日 優先權日:2013年3月15日
【發明者】S·K·巴塔查爾雅, K·O·卡梅隆, M·S·道靈, D·C·艾伯納, D·J·埃德蒙斯, D·P·費爾南多, K·J·菲利普斯基, D·W-S·孔, E·C·Y·里, A·C·史密斯, M·M·圖 申請人:輝瑞大藥廠