替諾福韋的新合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明公開了抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關鍵中間體替諾福韋的新型合成工藝，提出了以(R)-乳酸甲酯，多聚甲醛，氯化鈣，氯化氫為起始原料先氯甲基化生成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯。再和亞磷酸三甲酯反應引入了二甲氧基-磷酰基-甲基。然后用三甲氧基硼氫化鈉可以還原羧酸酯為醇而不還原磷酸酯。最后用腺嘌呤與2-O-(二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯縮合，水解皆可以得到富馬酸替諾福韋二吡呋酯酯的關鍵中間體替諾福韋，此方法不需要上保護基和脫保護基，操作方便，所用原料方便易得且經濟，光學純度可以達到很高。
【專利說明】替諾福韋的新合成工藝
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關鍵中間體替諾福韋的新的合成工藝。
【背景技術】:
[0002]富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑。以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的力法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV-1活性。其活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插人DNA中終止鏈，主要用于治療HIV、HBV的感染。富馬酸替諾福韋二吡呋酯是合成富馬酸替諾福韋二吡呋酯酯的關鍵中間體，文獻報道的富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成方法主要有:
合成方法 l(Holy A, Masojidkova M，Collect Czech Chem Commun，1995，60:1196 ~1212):合成路線如 下:
【權利要求】
1.一種制備抗病毒藥物富馬酸替諾福韋二吡呋酯的關鍵中間體替諾福韋的新合成工藝，其特征在于I).以(R)-乳酸甲酯和多聚甲醛、氯化氫、氯化鈣為原料合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯。
2.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯，以多聚甲醛、氯化氫、氯化鈣為原料，1，2-二氯乙烷為溶劑，其為物料的摩爾比為:(R)-乳酸甲酯與多聚甲醛的摩爾比為1:1~5。(R)-乳酸甲酯和氯化鈣的摩爾比為1:0.2~1。反應溫度為-10~0°C。反應時間為2~5小時。
3.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于2-0-(二甲氧基-磷酰基-甲基)_(R)_丙酸甲酯的合成。用2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯、亞磷酸三甲酯、三乙胺為原料，甲醇為溶劑，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和亞磷酸三甲酯的摩爾比為1:1~4，2-氯甲氧基-(R)-丙酸甲酯和三乙胺的摩爾比為1:1~5，反應時間5~10小時，反應溫度為甲醇的回流溫度。
4.根據權利要求12-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯在三甲氧基硼氫化鈉作用下還原為2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇，反應溶劑為甲醇，2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙酸甲酯與三甲氧基硼氫化鈉摩爾比為1:1~5，反應溫度為O~100°C，反應時間為5~15小時。
5.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于2-0-(二甲氧基-磷酰基-甲基)_(R)_丙基甲磺酸酯的合成，反應原料為2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)_(R)_丙醇、甲磺酰氯，反應溶劑為二氯甲烷、吡啶，2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙醇和甲磺酰氯的摩爾比為1:1~5，反應時間為6~15小時，反應溫度為O~5。。。
6.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成(R)-9-[2-(二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤，以2-0- (二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤為原料，2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)_ (R)-丙基甲磺酸酯和腺嘌呤的摩爾比為1:0.3~1，2-0-( 二甲氧基-磷酰基-甲基)-(R)-丙基甲磺酸酯和叔丁醇鉀的摩爾比為1:1~3，反應溶劑為二甲基甲酰胺，反應溫度為150~200°C，反應時間為10~20小時。
7.根據權利要求1所述的替諾福韋的合成工藝，其特征在于合成替諾福韋，以(R) -9- [2- ( 二甲氧基-磷酰)-甲氧基丙基]-腺嘌呤水解得到替諾福韋，(R) -9- [2- ( 二甲氧基-磷酰)_甲氧基丙基]-腺嘌呤與三甲基溴硅烷(TMSBr)的摩爾比為1: 10~20，乙腈為溶劑，反應溫度為乙腈的室溫，反應時間30小時以上。
【文檔編號】C07F9/6561GK103483384SQ201310463520
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年10月9日 優先權日:2013年10月9日
【發明者】袁宇, 陶義華, 陳端騰, 陳宇 申請人:袁宇, 陶義華