一種5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，包括以下步驟：對氟苯甲酸酯經(jīng)水合肼還原，得對氟苯甲酰肼；對氟苯甲酰肼與5-溴-2-羥基苯甲醛在酸性條件下反應(yīng)，得4-氟-[(5-溴-2-羥基苯基)亞甲基]酰肼苯甲酸；4-氟-[(5-溴-2-羥基苯基)亞甲基]酰肼苯甲酸經(jīng)氧化劑氧化，得5-溴-2-（4-氟苯甲?；?苯甲醛；5-溴-2-（4-氟苯甲?；?苯甲醛經(jīng)還原劑還原，得4-溴-α1-（4-氟苯基）-1,2-苯二甲醇；以對甲苯磺酸為催化劑，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇發(fā)生縮合反應(yīng)，得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氫異苯并呋喃；1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氫異苯并呋喃與氰化亞銅反應(yīng)，即得。該方法成本低廉、工藝簡單，反應(yīng)易操控，收率高、適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種5-氰基-1 - (4-氟苯基)-1,3- 二氫化-異苯并呋喃的
制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種艾司西酞普蘭中間體5-氰基-1-(4-氟苯基)-1, 3- 二氫化-異苯并呋喃的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]艾司西酞普蘭(Escitalopram)又名來士普，化學(xué)名為(+)_(s)-l-[3_( 二甲氨基)-丙基]-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氫異苯并呋喃-5-腈，是外消旋體西酞普蘭的S-異構(gòu)體。Escitalopram由丹麥Lundbeck公司開發(fā)，于2002年3月15日在瑞士首次上市。本品用于治療抑郁癥，能增進中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的再攝取，與西酞普蘭相比，本品對5-羥色胺的選擇更強，且起效快，安全性高。
[0003]5-氰基-1- (4-氟苯基)-1，3- 二氫化-異苯并呋喃是合成西酞普蘭的一種重要中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中，有關(guān)5-氰基-1- (4-氟苯基)-1，3- 二氫-異苯并呋喃的合成方法主要有以下幾種工藝路線。
[0004]其一，US6291689公開了一種5_氰基-1-(4_氟苯基)-1, 3_ 二氫化-異苯并呋喃的合成方法:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種5-氰基-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)起始原料對氟苯甲酸酯，經(jīng)水合肼還原，制得對氟苯甲酰肼； (2)對氟苯甲酰肼與5-溴-2-羥基苯甲醛在酸性條件下反應(yīng)，制得4-氟-[(5-溴-2-羥基苯基)亞甲基]酰肼苯甲酸； (3)4-氟-[(5-溴-2-羥基苯基)亞甲基]酰肼苯甲酸經(jīng)氧化劑氧化，制得5-溴-2-(4-氟苯甲?；?-苯甲醛； (4)5-溴-2-(4-氟苯甲?；?_苯甲醛經(jīng)還原劑還原，制得4-溴-a 1_(4_氟苯基)_1，2-苯二甲醇； (5)以對甲苯磺酸為催化劑，4-溴-a1- (4-氟苯基)-1，2-苯二甲醇發(fā)生縮合反應(yīng)，制得1- (4-氟苯基)-5-溴-1，3- 二氫異苯并呋喃； (6)1-(4-氟苯基)-5-溴-1，3- 二氫異苯并呋喃與氰化亞銅反應(yīng)，即得5-氰基-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氫-異苯并呋喃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1, 3- 二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟( 1)中，所述對氟苯甲酸酯為對氟苯甲酸甲酯或?qū)Ψ郊姿嵋阴ィ瑢Ψ郊姿狨ズ退想碌哪柋葹?: (I~5)，反應(yīng)溫度為80~100°C，反應(yīng)時間為I~1.5h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，5-溴-2-羥基苯甲醛與對氟苯甲酰肼的摩爾比為(I~2): 1，反應(yīng)溫度為30~40°C，反應(yīng)時間為10~20min，pH值為3~4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，4-氟-[(5-溴-2-羥基苯基)亞甲基]酰肼苯甲酸與四乙酸鉛的摩爾比為(I~2): I,反應(yīng)溫度為-5~5°C,反應(yīng)時間為I~3h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，所述還原劑為硼氫化鈉或氫化鋰鋁，5-溴-2-(4-氟苯甲?；?_苯甲醛與還原劑的摩爾比為1: (I~2)，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為I~2h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟(5)中，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為I~3h，催化劑為路易斯酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫化-異苯并呋喃的制備方法，其特征在于:步驟(6)中，1-(4-氟苯基)-5-溴-1，3-二氫異苯并呋喃與氰化亞銅的摩爾比為1: (I~2)，反應(yīng)溫度為120~180°C，反應(yīng)時間為5~7h。
【文檔編號】C07D307/87GK103483300SQ201310442154
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月25日
【發(fā)明者】吉民, 張蕊, 王鵬 申請人:東南大學(xué)