作為cMet抑制劑的化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為cMet抑制劑的取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和取代1H-吡唑并[3,4-b]吡啶類化合物及其制備方法和用途，式（I）的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物及其制備方法，其中X1，X2，X3，X4，W，R2，R1a-e如說明書中所定義。本發(fā)明還公開了式(I)化合物的制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物。。
【專利說明】作為cMet抑制劑的化合物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶cMet)抑制劑，更具體而言，涉及作為受體酪氨酸激酶(尤其是受體酪氨酸激酶cMet)抑制劑的氨基芳香雜環(huán)化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物以及包含這些物質(zhì)的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]世界衛(wèi)生組織調(diào)查報告表明，全球癌癥狀況日益嚴重，今后20年新患者的人數(shù)將由目前的每年1000萬增加到1500萬，因癌癥而死亡的人數(shù)也將由每年的600萬增加至1000萬。其中原發(fā)性肝癌為發(fā)生在肝細胞與肝內(nèi)膽管上皮細胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一；肺癌為常見的惡性腫瘤，源于各級支氣管上皮，分為細胞肺癌和非小細胞肺癌；隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。
[0003]目前己上市的抗腫瘤藥物較多，如烷化劑藥物、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑等，但是大多藥物由于毒性較大，病人不耐受。隨著對腫瘤的發(fā)生發(fā)展的分子機制研究越來越清楚，分子靶向治療多種惡性腫瘤受到了廣泛的關(guān)注和高度重視。分子靶向藥物選擇性高、廣譜有效，其安全性優(yōu)于細胞毒性化療藥物，是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向。
[0004]肝細胞生長因子(HGF)是一種多肽生長因子，具有促進包括肝細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態(tài)發(fā)生的作用。它還參與多種細胞的增殖、遷移，對各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著重要的誘導作用。HGF通過與其靶細胞上特異的受體cMet結(jié)合后誘導胞膜上cMet受體酪氨酸磷酸化，通過多種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮HGF的生物學效應，在腫瘤細胞的發(fā)生、遷徙及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要的作用。
`[0005]cMet在1991年被識別，是原癌基因cMet編碼的蛋白，是一類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調(diào)控，被認為是穿入性生長、癌腫瘤形成和新陳代謝進程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。在多種癌癥中己檢測到cMet基因擴增、改變、突變和經(jīng)由自分泌或旁分泌機制的cMet的蛋白質(zhì)過度表達或活化。例如，在人類胃癌組織中，己發(fā)現(xiàn)cMet被過度表達和擴增；在人類成膠質(zhì)細胞瘤和肺癌、甲狀腺癌與乳癌中，己發(fā)現(xiàn)cMet因增加的HGF水平和自分泌信號傳導而活化。在人類肺癌組織中，已發(fā)現(xiàn)cMet信號傳導因抗藥性機制被上調(diào)。雖然不常見，己報導在偶發(fā)性與遺傳性乳突狀腎癌、頭頸鱗狀上皮癌以及胃癌與肺癌中cMet的活化突變。此外，增加的表達是在許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)的最常見的cMet改變(包括但不限于腎癌、卵巢癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、骨癌、結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移、口腔鱗狀細胞癌、食道癌、胃癌、膜臟癌和前列腺癌)與不住的預后有關(guān)。因此，抑制cMet的活性可能會對腫瘤細胞的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移起到重要的干預作用。在研或己進入臨床研究的cMet抑制劑有PF-02341066、SGX523 和 PHA665752 等。
[0006]由于cMet在癌癥和其他疾病中的關(guān)鍵作用，cMet的抑制對于新療法的發(fā)現(xiàn)是特別吸引人的目標。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的一個方面提供式(I)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X4代表N ;或X4代表CH。
3.權(quán)利要求2的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中X1選自CH或CH2 ;或X1選自N或順或X1代表N。
4.權(quán)利要求3的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 X1代表NH ； X2選自N或CH ; X3代表C。
5.權(quán)利要求4的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R2選自
6.權(quán)利要求5的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 R2選自
7.權(quán)利要求6的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中， R2為Gl取代的五元芳香雜環(huán)時，式(I)具有以下結(jié)構(gòu):
Rld
Rle /VvAJss飛及R1a(I) Y1和Y3各自獨立地選自N或C，但Y1和Y3不同時選自N ; Y2，Y4和Y5各自獨立地選自N或CH ; Gl選自氫、鹵素、氰基、-CF3> _0CF3、硝基、氧代、R6、Cl-ClO烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基C0-10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷基、雜環(huán)芳香基CO-C10 烷基、-OR6 ,-S (O)mR6, -NR6R7、-SO2NR6R7、-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) -C (0) NR6R7、-C (0)OR6、-C (O)-C(O) OR6、-OC(O) Rb、-NR6C(O) Rb、-NR6SO2R7, - (CR8R9) nC (0) Rb、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O) NR6R7, -(CR8R9)nS(O)2NR6R' -(CR8R9)nNR6R7, - (CR8R9) n0R6、-(CR8R9)nS (0)mR6> -NR10C(O)NR6R7, -NRwS(O)2NR6R7或-NRkiS (0) NR6R7,其中任意基團均可以各自獨立地被PG取代；PG選自但不限于氫、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲苯磺?；?、甲?；?、三氟乙?；?、節(jié)氧擬基和叔丁氧擬基； 為免生疑問需說明，當Gl為環(huán)狀取代基時包括多環(huán)結(jié)構(gòu)(含橋環(huán)和螺環(huán))； R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10, Ra，Rb各自獨立地選自氫、Cl-ClO烷基或C3-C10環(huán)烷基，其中任意基團均可各自獨立地被鹵素、-0CF3*-0C0-3烷基、芳香基C0-10烷基、雜環(huán)芳香基C0-10烷基、C3-10環(huán)烷基C0-C10烷基、雜環(huán)烷基C0-10烷基、芳香基C3-10環(huán)烷基、雜環(huán)芳香基三元至十元雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基C3-10環(huán)烷基、C1-10烷基-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-雜環(huán)烷基、芳香基-雜環(huán)烷基或雜環(huán)芳香基-雜環(huán)烷基取代； -NR4R5和-NR6R7均為獨立的線性結(jié)構(gòu)，或R4和R5，R6和R7均可分別與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和雜環(huán)，此處所述的雜環(huán)可隨意包含一個或多個選自0、N或S (O)m的雜原子； -CR8R9為獨立的線性結(jié)構(gòu)，R8和R9可與它們所連接的碳原子一起形成飽和或不飽和環(huán)，此處所述的環(huán)可任意包含一個或多個選自O、N或S(O)m的雜原子；m選自0-2 ;n選自0-7 ; 其中所述烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基部分均可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代:羥基、氧、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、氨基、羧基、巰基。 飽和或不飽和烴基，例如Cl-ClO烷基、烷二基或烯基，包括與雜原子的結(jié)合，例如烷氧基，均可以分別是直鏈或帶有支鏈的。
8.權(quán)利要求7的式(I)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中，Rr和Rld均代表H。 在以下權(quán)利要求的合成路線中，如非特別注明: W 選自 C3-C10 環(huán)烷基、C (C1-C10 烷基)2、-S (0)m-； Rla和Rle各自獨立地選自氯和溴； Rlb選自氟和-CF3; PG選自但不限于氫、三苯甲基、芐基、對甲氧基芐基、對甲苯磺?；?、甲?；?、三氟乙?；⒐?jié)氧擬基和叔丁氧擬基。m選自0-2。
9.權(quán)利要求8中的式(I)化合物的制備方法，包括: (A)當W為-S(O)-時，以式(1-1)的化合物為原料先后經(jīng)歷硫醚氧化和去保護基制備:
10.權(quán)利要求9的式(1-1)化合物的制備方法，即化合物(1-2)與(1-3)在偶聯(lián)試劑的存在下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應:
11.權(quán)利要求10的式(1-2)化合物的制備方法，包括: (A)當X2選自N或CH，W為S時通過以下步驟制備:
12.權(quán)利要求11中的式(1-4)化合物的制備方法，包括: (A)當X2為CH時，式(1-4)的化合物通過以下方法制備:
13.權(quán)利要求12中的中間體式(1-7)按照以下步驟制備:
【文檔編號】C07D471/04GK103613591SQ201310441805
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月29日
【發(fā)明者】田紅旗, 季聰慧, 黃功超, 劉強 申請人:天津濱江藥物研發(fā)有限公司