一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法，包括如下步驟:（1）甲基三苯基膦碘化物（II）的制備；（2）3-亞芐基環(huán)丁醇（III）的制備；（3）對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯（IV）的制備；（4）3-亞芐基環(huán)丁腈的制備（V）；（5）3-亞芐基環(huán)丁基羧酸的制備（VI）；（6）3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備（VII）；反應(yīng)式為：本發(fā)明起始原料廉價(jià)，使用常規(guī)的設(shè)備即可完成操作；以臭氧氧化代替劇毒的四氧化鋨氧化，在成本上經(jīng)濟(jì)，技術(shù)上操作簡(jiǎn)單、易行。
【專利說明】一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，尤其涉及一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3-氧代環(huán)丁烷羧酸作為一種重要的醫(yī)藥中間體，被廣泛應(yīng)用于各種原料藥的合成。比如在激酶抑制劑、凝血酶抑制劑以及在抗腫瘤藥物中都有應(yīng)用。但是該醫(yī)藥中間體的合成方法報(bào)道卻很少，因此開發(fā)合成新工藝有著重要的意義。
[0003]在文獻(xiàn)中，有用丙二烯和丙烯腈反應(yīng)合成3-亞甲基環(huán)丁基甲腈，再用四氧化鋨和高碘酸鈉氧化為3-氧代環(huán)丁烷羧酸；還有一種方法是用1，3- 二鹵代甲縮丙酮與丙二酸二酯縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)，再脫羧后得到3-氧代環(huán)丁烷羧酸。四氧化鋨劇毒，另外，這兩種方法成本都相對(duì)較高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸的制備方法。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:
[0006]一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸(VII)的制備方法，包括如下步驟:
[0007](I)將三苯基膦(I)、碘甲烷和溶劑四氫呋喃，在室溫下攪拌12~24小時(shí)產(chǎn)生白色固體，過濾，得到固體為甲基三苯基膦碘化物(II);
[0008](2)在溶劑甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物(II)，在_5°C~O°C下第一次滴入正丁基鋰的正己烷溶液，滴畢，升溫至室溫，攪拌0.5~I小時(shí)；再降溫至_5°C~0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷，在_5°C~0°C下攪拌0.5~I小時(shí)；第二次加入正丁基鋰的正己烷溶液，_5°C~(TC攪拌0.5~I小時(shí)，降溫至_50°C~_40°C攪拌0.5~I小時(shí)；加入苯甲醛的甲苯溶液，_50°C~_40°C下反應(yīng)I~2小時(shí)，升溫到20~30°C反應(yīng)2~4小時(shí)；用飽和氯化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，柱色譜提純得到產(chǎn)品3-亞芐基環(huán)丁醇(III);所述甲基三苯基膦碘化物(II )、第一次滴入丁基鋰、環(huán)氧氯丙烷、第二次加入丁基鋰、苯甲醛的摩爾比為1:1-1.2:1:2:1.5 ；
[0009](3)將3-亞芐基環(huán)丁醇(III)和吡啶溶于溶劑二氯甲烷中，在O~5°C，滴加對(duì)甲基苯磺酰氯，在室溫下攪拌10~24小時(shí)；用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)相再用水洗滌，分液，有機(jī)相干燥，濃縮除掉溶劑得到對(duì)甲基苯`磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯(IV)，所述3-亞芐基環(huán)丁醇(III)、吡啶和對(duì)甲基苯磺酰氯的摩爾比為1:2~3:1.5 ;
[0010](4)按摩爾比為1:1.5~2的比例，將對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯(IV)和氰化鈉在溶劑二甲基亞砜中于70~90°C反應(yīng)10~24小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮除掉乙酸乙酯得到3-亞芐基環(huán)丁腈(V);所述二甲基亞砜的質(zhì)量相當(dāng)于所述對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯質(zhì)量的3~5倍；
[0011](5)按摩爾比為1:2~5的比例，將3-亞芐基環(huán)丁腈(V)和氫氧化鈉在體積濃度為50%~70%的乙醇水溶液中于70~90°C反應(yīng)6~12小時(shí)；調(diào)節(jié)pH至2~5，萃取，濃縮，得到3-亞芐基環(huán)丁基羧酸(VI);
[0012](6)將3-亞芐基環(huán)丁基羧酸(VI)溶于溶劑二氯甲烷中，在_78°C~-50°C，以
0.5~I升/分鐘的速度通入臭氧至溶液顏色變藍(lán)，升溫至室溫，用二甲硫醚淬滅殘留的臭氧；濃縮到原二氯甲烷體積的1/3-1/4，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗滌，調(diào)節(jié)PH至I~3，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到3-氧代環(huán)丁烷羧酸(VII)；
[0013]反應(yīng)式為:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種3-氧代環(huán)丁烷羧酸(VII)的制備方法，其特征是包括如下步驟: (1)將三苯基膦(I)、碘甲烷和溶劑四氫呋喃，在室溫下攪拌12~24小時(shí)產(chǎn)生白色固體，過濾，得到固體為甲基三苯基膦碘化物(II)； (2)在溶劑甲苯中溶解甲基三苯基膦碘化物(II)，在_5°C~O°C下第一次滴入正丁基鋰的正己烷溶液，滴畢，升溫至室溫，攪拌0.5~I小時(shí)；再降溫至_5°C~0°C，滴加環(huán)氧氯丙烷，在_5°C~0°C下攪拌0.5~I小時(shí)；第二次加入正丁基鋰的正己烷溶液，_5°C~(TC攪拌0.5~I小時(shí)，降溫至-50°C~_40°C攪拌0.5~I小時(shí)；加入苯甲醛的甲苯溶液，-50°C~_40°C下反應(yīng)I~2小時(shí)，升溫到20~30°C反應(yīng)2~4小時(shí)；用飽和氯化鈉水溶液淬滅反應(yīng)，分離出有機(jī)相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機(jī)相，柱色譜提純得到產(chǎn)品3-亞芐基環(huán)丁醇(III);所述甲基三苯基膦碘化物(II )、第一次滴入丁基鋰、環(huán)氧氯丙烷、第二次加入丁基鋰、苯甲醛的摩爾比為1:1-1.2:1:2:1.5 ； (3)將3-亞芐基環(huán)丁醇(III)和吡啶溶于溶劑二氯甲烷中，在O~5°C，滴加對(duì)甲基苯磺酰氯，在室溫下攪拌10~24小時(shí)；用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分液，有機(jī)相再用水洗滌，分液，有機(jī)相干燥，濃縮除掉溶劑得到對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯(IV)，所述3-亞芐基環(huán)丁醇(III)、吡啶和對(duì)甲基苯磺酰氯的摩爾比為1:2~3:1.5 ; (4)按摩爾比為1:1.5~2的比例，將對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯(IV)和氰化鈉在溶劑二甲基亞砜中于70~90°C反應(yīng)10~24小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮除掉乙酸乙酯得到3-亞芐基環(huán)丁腈(V);所述二甲基亞砜的質(zhì)量相當(dāng)于所述對(duì)甲基苯磺酸-3-亞芐基環(huán)丁醇酯質(zhì)量的3~5倍； (5)按摩爾比為1:2~5的比例，將3-亞芐基環(huán)丁腈(V)和氫氧化鈉在體積濃度為50%~70%的乙醇水溶液中于70~90°C反應(yīng)6~12小時(shí)；調(diào)節(jié)pH至2~5，萃取，濃縮，得到3-亞芐基環(huán)丁基羧酸(VI)； (6)將3-亞芐基環(huán)丁基羧酸(VI)溶于溶劑二氯甲烷中，在-78°C~-50°C，以0.5~I升/分鐘的速度通入臭氧至溶液顏色變藍(lán)，升溫至室溫，用二甲硫醚淬滅殘留的臭氧；濃縮到原二氯甲烷體積的1/3-1/4，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，水相用二氯甲烷洗滌，調(diào)節(jié)pH至I~3，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到3-氧代環(huán)丁烷羧酸(VII)； 反應(yīng)式為:
【文檔編號(hào)】C07C51/373GK103467270SQ201310441468
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】張秀菊 申請(qǐng)人:天津博法泰克醫(yī)藥科技有限公司