一種甾類肌松藥的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甾類肌松藥的精制方法，先將其與水、酸混合，得到酸式鹽的水溶液，用有機溶劑A洗滌。然后將酸式鹽的水溶液堿化，再用有機溶劑A萃取堿化后的水溶液，將收集的萃取有機溶劑A干燥，過濾，濃縮至小體積，攪拌下慢慢滴入有機溶劑B中，過濾，干燥得到精制品。本發(fā)明工藝簡單，可控性好，可操作性強，易于工業(yè)化實現(xiàn)和生產，只需經過一次成鹽堿化操作，雜質含量明顯降低，工業(yè)化生產時具有較好的經濟效益，能顯著提高生產效率。
【專利說明】一種留類肌松藥的精制方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種留類肌松藥的精制方法。
【背景技術】
[0002]維庫溴銨和羅庫溴銨為留類肌松藥，為中效非去極化肌松藥，通過與乙酰膽堿受體競爭性結合產生作用。主要作為全麻輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術中的肌肉松弛。羅庫溴銨是留類非去極化型肌松藥，歐洲專利EP0287150中公開了它的合成方法和用途。W00044334公開了羅庫溴銨與其它傳統(tǒng)肌松藥組成的復方注射劑。US5767112羅庫溴銨的腸外給藥組合物含有肌松藥和重量比為2-30%，且等離子點不大于7的兩性離子物質，組合物的PH值為5.2-5.6。DE19903894公開了一種含有維庫溴銨和羅庫溴銨且具有協(xié)同作用的復方制劑。W005068487公開了羅庫溴銨的中間體及其制備方法，以及通過該中間體制備羅庫溴銨的方法。US2006009485該專利涉及羅庫溴銨純化的方法，即采用對羅庫溴銨加熱去烷基化，得到去烷基化的羅庫溴銨，然后重結晶純化，再加合成羅庫溴銨。US2006058275該專利涉及制備一種純的穩(wěn)定的固體粉末的羅庫溴銨的方法:將其中間體與過量的溴代烷化物反應，然后反應混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結晶)，沉淀分離，干燥濕的固體，用緩沖水溶液溶解，除去揮發(fā)的溶劑，收集干燥產品。US2006058276 —種制備純的羅庫溴銨的方法，將其中間體與過量的溴代烷化物反應，然后反應混合物倒入到攪拌的抗溶劑中(結晶)，分離濕的沉淀，干燥產品。US4894369公開了采用通過堿性氧化鋁柱層析的方法純化羅庫溴銨，此方法需耗費大量有機溶劑，操作繁雜，工時長，收率低，成本高，不適合工業(yè)化生產。US2005/0159398，CN2006102000552, CN200710201922 先后對US4894369進行了改進，主要是通過控制后期水解反應的條件，加強水解反應的選擇性，但主要針對的是3位羥基被乙酰化后產生的雙乙?；镫s質。然而按照現(xiàn)有的技術制備的羅庫溴銨中含有多種雜質。
【權利要求】
1.一種維庫溴銨或羅庫溴銨的精制方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將具有以下結構的維庫溴銨或羅庫溴銨與水、酸混合，得到維庫溴銨酸式鹽I或羅庫溴銨酸式鹽II的水溶液；
2.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨與酸的摩爾比為1:0.5?1:1.5，優(yōu)選為有機酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨與水的重量比為 1:2 ?1:15。
4.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，酸式鹽I或II制備過程(I)所用酸為草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、枸櫞酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸或琥珀酸的水溶液。
5.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨制備過程(2)所用的溶劑A為鹵代烷烴，優(yōu)選為氯代烷烴。
6.根據(jù)權利要求5所述的精制方法，其特征在于，其中氯代烷烴為二氯甲烷、三氯甲燒。
7.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨與溶劑A的重量體積(g/ml)比為 1:5-1:75。
8.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨制備過程(2)所用的堿化試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉的水溶液。
9.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨制備過程(2)所用的有機溶劑B為無水乙醚、乙酸乙酯。
10.根據(jù)權利要求1所述的精制方法，其特征在于，維庫溴銨或羅庫溴銨與維庫溴銨或羅庫溴銨制備過程(2)所用的有機溶劑B的重量體積比(g/ml)為1:5-1:50。
【文檔編號】C07J43/00GK103435675SQ201310441226
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月25日 優(yōu)先權日:2013年9月25日
【發(fā)明者】張慶, 趙紅衛(wèi), 汪淼, 鄭華章, 田巒鳶, 李仕群, 鄭煒, 李莉娥, 徐華斌, 晏濤 申請人:宜昌人福藥業(yè)有限責任公司