一種西他列汀及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發明涉及藥物合成領域，特別涉及一種西他列汀及其中間體的制備方法。式III所示化合物的制備方法為在第一有機溶劑存在的條件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在還原劑和有機酸的作用下發生還原胺化反應，得到式III所示化合物；還原劑選自氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。本發明提供的制備方法無需使用貴重金屬作為催化劑，降低了成本，簡化了合成過程，提高了收率，使西他列汀的化學純度和光學純度均得到了提高；其中，R為甲基或氨甲酰基；Ar為苯基、單取代苯基或多取代苯基。
【專利說明】-種西他列汀及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，特別涉及一種西他列汀及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏W及少動多坐的生 活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、也血管病變之后 第H大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1. 2億人，中國患者人 群居世界第二，中國的糖尿病發病率高達9. 6%，未來50年內糖尿病仍將是中國一個嚴重的 公共衛生問題。中國糖尿病人群中W II型糖尿病為主，所占比例達到93. 7%，因此預防和治 療II型糖尿病的藥物將有廣泛的市場需求。
[0003] 治療糖尿病的藥物主要有賴醜脈類藥物、雙脈類藥物和二膚基膚酶-IV(簡稱 DPP-4)抑制劑類藥物。DPP-4是一種體內的酶，它主要的作用是分解體內的蛋白質，能夠分 解糖依賴性膜島素釋放膚-1 (簡稱GLP-1)。DPP-4抑制劑類藥物可W抑制DPP-4的生成， 增加GLP-1水平，從而達到刺激膜島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓膜島細胞重生的方式 來降低血糖的目的。西他列汀是一種DPP-4抑制劑類藥物，是由默克公司開發的用于治療 II型糖尿病的新型降糖藥，其結構式如式IV所示，它可提高人體自身降低過高血糖水平的 能力，其作用機制為：通過抑制DPP-4活性而相對提高天然發生腸促膜島素(包括膜高血糖 素樣膚-1和葡萄糖依賴性促膜島素膚）的水平，由此觸發膜腺提高膜島素生產并使肝臟停 止葡萄糖生產，達到最終降低血糖濃度的臨床效果。
[0004]
【權利要求】
1. 一種式III所示化合物的制備方法，其特征在于，在第一有機溶劑存在的條件下，取 式I所示化合物和式II所示化合物，在還原劑和有機酸的作用下發生還原胺化反應，得到 式III所示化合物； 所述還原劑選自氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉；
其中，R為甲基或氨甲酰基;Ar為苯基、單取代苯基或多取代苯基。
2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機酸選自乙酸或三氟乙酸。
3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑選自1，2-二氯乙 烷、四氫呋喃或乙腈中的一種或兩者以上的混合液。
4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一有機溶劑為1，2-二氯乙烷。
5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述得到式III所示化合物之后還包 括純化的步驟；
其中，R為甲基或氨甲酰基;Ar為苯基、單取代苯基或多取代苯基。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述純化包括淬滅、萃取、洗滌、干 燥、濃縮或重結晶。
7. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制備方法為： 在第二有機溶劑存在的條件下，2, 4, 5-三氟苯乙酸和丙二酸亞異丙酯在活化劑和縛酸劑的 作用下發生縮合反應，再與3-(三氟甲基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-α]吡嗪 鹽酸鹽經胺解反應，即得；
8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述活化劑為特戊酰氯。
9. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑為DIPEA和DMP的混合 物。
10. -種西他列汀的制備方法，其特征在于，在第三有機溶劑存在的條件下，如權利要 求1至9所述的制備方法制得的式III所示化合物在催化劑的催化作用下，經脫芐基反應， 再經成鹽反應，即得； 1
其中，R為甲基或氨甲酰基;Ar為苯基、單取代苯基或多取代苯基。
【文檔編號】C07D487/04GK104447753SQ201310425348
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月17日 優先權日:2013年9月17日
【發明者】姚志軍, 張文治, 劉建, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業股份有限公司