具有重要生物活性的Cladiellin類天然產物Pachycladin D的合成方法
【專利摘要】一種天然產物Pachycladin?D的合成方法，天然產物Pachycladin?D的結構式如下：通過myers手性輔基引入異丙基生成化合物L，1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基金(I)氯化物及六氟銻酸銀催化反應，一步構建[6,5]并環體系生成化合物F和化合物Fa，高效簡單，之后采用Zhan?1B催化劑催化烯烴復分解反應，高產率得到化合物C，利用化合物C通過幾步簡單的官能團轉化得到天然產物Pachycladin?D，反應操作簡單，各步驟產率較高，可廣泛推廣應用。
【專利說明】具有重要生物活性的Cladiel I in類天然產物PachycladinD的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成領域,特別是涉及Cladiellin類天然產物Pachycladin D的合成方法。
【背景技術】
[0002]Cladiellin類化合物是從海洋無脊椎生物(如柳珊瑚，海雞冠等)中分離得到了一類具有結構多樣性的化合物。這一家族中有很多天然產物具有顯著的生物活性，藥用價值高，例如Sclerophytin A被報道對小鼠的淋巴細胞白血病細胞株(L1210)具有顯著的細胞毒性，IC50值達到3nM，具有潛在的抗腫瘤能力。Vigulariol在體外細胞毒性測試中表明，具有抗人肺腺癌細胞系(A-549)的活性。Polyanthellin A，可以抑制惡性瘧原蟲，IC50值達到了 44 μ M。實驗數據表明Pachycladin D具有抗人前列腺癌細胞侵襲活性和抑制人前列腺癌細胞遷移的活性，是一種潛在的藥物先導化合物，這為開發新的藥物提供了良好的基礎。
[0003]這些化合物和類似物可以作為小分子探針或新藥研發的先導化合物，對發展和設計新藥具有十分重要的意義。但由于這類化合物的天然含量稀少，限制了對其系統研究和廣泛運用。
【發明內容】
[0004]基于此,有必要針對Cladiellin類天然產物Pachycladin D天然含量稀少的問題，提供一種Cladiellin類天然產物Pachycladin D的合成方法。
[0005]—種天然產物Pachycladin D的合成方法,包括以下步驟:
[0006]將化合物B溶于二氯甲烷中，室溫下加入三甲基硅咪唑，所述化合物B與所述三甲基硅咪唑的摩爾比為1:10，攪拌I小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，得到第一反應液，將所述第一反應液分離純化得到化合物BI，所述化合物B及所述化合物BI的結構式如下:
【權利要求】
1.一種天然產物Pachycladin D的合成方法,其特征在于,包括以下步驟: 將化合物B溶于二氯甲烷中，室溫下加入三甲基硅咪唑，所述化合物B與所述三甲基硅咪唑的摩爾比為1:10，攪拌I小時，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，得到第一反應液，將所述第一反應液分離純化得到化合物BI，所述化合物B及所述化合物BI的結構式如下: 化合物B:
2.如權利要求1所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,將所述第一反應液分離純化得到化合物BI的步驟中，所述分離純化的方法具體為:將所述第一反應液用乙酸乙酯萃取，取有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去二氯甲烷得到油狀粗產物，以體積比為1:2~1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液為洗脫劑，將所述油狀粗產物用硅膠色譜柱分離提純，得到所述化合物BI。
3.如權利要求1所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,將所述第三反應液分離純化得到化合物Cladillisin的步驟中，所述分離純化的方法具體為:將所第三反應液用乙酸乙酯萃取，取有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去甲苯及乙酸乙酯得到油狀粗產物，以體積比為1:2~1:6的乙酸乙酯和正己烷的混合液為洗脫劑，將所述油狀粗產物用硅膠色譜柱分離提純，得到所述化合物Cladi 11 i sin。
4.如權利要求1所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,所述化合物B由以下步驟制備: 將化合物C溶于氯仿中，冷卻至_12°C，加入質量百分含量為75%的間氯過氧苯甲酸的氯仿溶液，所述化合物C與所述間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1:1.4，在-12°C攪拌22小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應得到第一混合液，將所述第一混合液分離純化得到化合物Cl和化合物C2，所述化合物C、化合物Cl及化合物C2的結構式如下:
5.如權利要求4所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,將所述第一混合液分離純化得到化合物Cl和化合物C2的步驟中，所述分離純化的方法具體為:將所述第一混合液用氯仿萃取，取有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾后除去氯仿得到油狀粗產物，以體積比為1:10~1:20的乙酸乙酯和正己烷的混合液為洗脫劑，將所述油狀粗產物用硅膠色譜柱分離提純，得到所述化合物Cl和化合物C2。
6.如權利要求4所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,所述化合物C由以下步驟制備: 將化合物D溶于甲苯中，加熱至回流狀態，加入Zhan 1B，所述化合物D與所述Zhan IB的摩爾比為1:0.01~1:0.3,攪拌8小時,得到反應液,將所述反應液分離純化得到化合物C，所述化合物D、Zhan IB及化合物C的結構式如下:
7.如權利要求6所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于，所述化合物D由以下步驟制備: 室溫下，將5-己炔酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入摩爾比為3:1.1:1.1:1.1的N, N- 二異丙基乙胺、1-羥基苯并三唑一水物、1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺及(IS, 2S)-pseudoephenamine,所述 5_ 己塊酸與所述(IS, 2S) -pseudoephenamine 的摩爾比為1:1.1,攪拌12小時,加水淬滅反應,得到化合物M,所述(IS, 2S)-pseudoephenamine及化合物M的結構式如下:
8.如權利要求7所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,將所述第一溶液分離純化得到化合物L的步驟中，所述分離純化的方法具體為:將所述第一溶液用乙酸乙酯萃取，將有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去四氫呋喃得到油狀粗產物，以體積比為1:2~1:4的乙酸乙酯和正己烷的混合液為洗脫劑，對所述油狀粗產物用硅膠色譜柱分離提純，得到所述化合物L。
9.如權利要求7所述天然產物PachycladinD的合成方法,其特征在于,將所述第九溶液分離純化得到化合物E的步驟中，所述分離純化的方法具體為:將所述第九溶液用二氯甲烷萃取，取有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后除去二氯甲烷得到油狀粗產物，以體積比為1:40~1:60的乙酸乙酯和乙醚的混合液為洗脫劑，將所述油狀粗產物用硅膠色譜柱分離提純，得到所述化合物E。
10.如權利要求7所述天然產物PachycladinD的合成方法，其特征在于，所述(IS, 2S) -pseudoephenamine 由以下步驟制備: 將化合物1、甲酸銨及甲酰胺混合加熱至150°C，攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾、洗滌、干燥得到化合物2，所述化合物1、甲酸銨及甲酰胺的摩爾比為1: 0.2:20，所述化合物I及所述化合物2的結構式如下:
【文檔編號】C07D493/18GK103483349SQ201310400640
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月5日 優先權日:2013年9月5日
【發明者】岳國宗, 張云, 李闖創, 羅佗平, 楊震 申請人:北京大學深圳研究生院