用于免疫佐劑E6020之合成前體的β-酮酰胺合成的試劑和方法
【專利摘要】本發明涉及用于免疫佐劑E6020之合成前體的β-酮酰胺合成的試劑和方法。本發明涉及式(4)的化合物及其制備方法，其中：R4在每次出現時獨立地為保護基；R5在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；和R6在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；或者R5和R6與它們連接的氮一起形成5或6元雜環。
【專利說明】用于免疫佐劑E6020之合成前體的β -酮酰胺合成的試劑和方法
[0001]本申請是申請日為2008年12月18日、申請號為200880121706.6、發明名稱為“用于免疫佐劑Ε6020之合成前體的β-酮酰胺合成的試劑和方法”(PCT/US2008/087435，進入國家階段日期2010年6月18日)之申請的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請按照35U.S.C.§ 119要求于2007年12月18日提交的美國臨時申請61/014, 648的優先權，在此將其通過引用并入本文。
【技術領域】
[0004]本發明涉及通過β -酮酰胺中間體合成免疫佐劑Ε6020的前體的方法。本發明還涉及所述合成方法中的中間體化合物及其晶形的兩種化合物。
【背景技術】
[0005]已經證明疫苗是用來預防傳染病的成功方法。通常，其是有成本效益的，并且不會誘導針對靶標病原體的抗生素抗性或影響存在于宿主中的正常茵群。在很多情況中，比如當誘導抗病毒免疫時，疫苗可以預防沒有可治愈性或改善性治療方法的疾病。
[0006]疫苗通過觸發免疫系統以引起對物質或抗原的應答而起作用，其通常是以非感染性或非病原體形式引入到體內的感染性生物或其一部分。一旦免疫系統對所述生物已經是“預處理過的” (primed)或敏化的，那么之后免疫系統暴露于作為感染性病原體的該生物后產生快速強烈的免疫應答，所述免疫應答在病原體能夠在宿主生物中繁殖和感染足夠的細胞以引起疾病癥狀之前破壞所述病原體。用來預處理免疫系統的物質或抗原可以是處于較弱感染性狀態的完整生物(稱為減毒生物)，或者在某些情況下是生物的組分，比如代表生物的不同結構組分的碳水化合物、蛋白質或肽。
[0007]在許多情況下，為了以足夠的程度刺激免疫系統使疫苗有效，即賦予免疫性，有必要增強針對存在于疫苗中的抗原的免疫應答。許多蛋白質和大多數肽以及碳水化合物抗原單獨施用不會引起足以賦予免疫性的抗體應答。這樣的抗原需要以其會被識別為是外來的并會引起免疫應答的方式呈遞給免疫系統。為此目的，已經設計了激發、增強和/或導向針對所選抗原的免疫應答的添加劑(佐劑)。
[0008]最著名的佐劑即弗氏完全佐劑由在油/水乳液中的分枝桿菌的混合物組成。弗氏佐劑通過兩種方式起作用:第一種，通過增強細胞和體液介導的免疫，第二種，通過阻止抗原激發的迅速分散(“儲存效應”)。然而，由于對該物質的頻繁的毒性生理和免疫反應，弗氏佐劑不能用于人。
[0009]另一種已經表現出具有免疫刺激活性或佐劑活性的分子是內毒素，又稱為脂多糖(LPS)。LPS通過觸發“先天性的”免疫應答來刺激免疫系統，所述“先天性的”免疫應答是已經演化為使得生物不需要預先與生物體接觸而能夠識別內毒素(和入侵細菌，其中內毒素是入侵細菌的組分)的應答。雖然LPS的毒性太大而不能作為可利用的佐劑，但是在結構上與內毒素相關的分子例如單磷酰脂質A (“MPL”)已經在臨床試驗中進行作為佐劑的測試。已經證實LPS和MPL都是人toll-樣受體-4 (TLR-4)的激動劑。然而，目前FDA批準的用于人類的唯一佐劑是過硫酸鋁鹽(明礬)，其用于通過將抗原沉淀而“儲存”抗原。明礬還刺激針對抗原的免疫應答。
[0010]E6020是一種高效的TLR-4受體激動劑，因此當與抗原(比如疫苗)共同施用用于細菌性和病毒性疾病時其用作免疫佐劑。例如，E6020可以與任何合適的抗原或疫苗成分聯合使用，所述抗原或疫苗成分例如選自來自病原性和非病原性生物、病毒和真菌的抗原的抗原物質。作為進一步的實例，E6020可以與對于諸如以下的疾病狀態和病癥有藥理學活性的蛋白質、肽、抗原和疫苗聯合使用:天花、黃熱病、癌癥、痕熱(distemper)、霍亂、禽痘、猩紅熱、白喉、破傷風、百日咳、流行性感冒、狂犬病、流行性腮腺炎、麻疹、口蹄疫和脊髓灰質炎，以及病毒性疾病比如皰疹和皰疹相關疾病及肝炎和肝炎相關疾病。當作為疫苗使用而向被預防接種的宿主動物、胚胎或卵施用時，E6020和抗原各自以能夠有效引起免疫應答的量存在。
[0011]
【權利要求】
1.式⑷的化合物:
2.根據權利要求1的化合物，其中: R4在每次出現時獨立地為C3-C5烯基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基或2，2，2- 二氣乙基； R5在每次出現時獨立地為C3-C6烷基；和 R6在每次出現時獨立地為C3-C6烷基。
3.根據權利要求2的式(4)化合物，其中: R4在每次出現時為烯丙基； R5在每次出現時為異丙基；和 R6在每次出現時為異丙基。
4.根據權利要求3的化合物，其中所述化合物為化合物25:
5.一種通過如下所示的縮合反應制備式(4)化合物的方法:
6.權利要求5的方法，其中 R4在每次出現時獨立地為C3-C5烯基、2-氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基或2，2，2- 二氣乙基； R5在每次出現時獨立地為C3-C6烷基；和 R6在每次出現時獨立地為C3-C6烷基。
7.權利要求5的方法，其中 R4在每次出現時為烯丙基； R5在每次出現時為異丙基；和 R6在每次出現時為異丙基。
8.晶體化合物25
9.根據權利要求8的晶體化合物25，其進一步特征在于X射線粉末衍射圖具有以下峰值:6.6±0.3。2Θ、14.0±0.3。2Θ、17.3±0.3。2 Θ 和 19.4±0.3。2Θ。
10.根據權利要求9的晶體化合物25，其進一步特征在于熔點為約65°C。
【文檔編號】C07F9/24GK103497215SQ201310381584
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2008年12月18日 優先權日:2007年12月18日
【發明者】布魯斯·德科斯塔, 弗朗西斯·G·方, 詹姆斯·E·福伊, 林恩·霍金斯, 查爾斯·萊梅林, 牛翔, 吳闊明 申請人:衛材 R&D 管理有限公司