一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法，以1,2,4,5-四氟苯和氰基乙酸烷基酯為原料，先生成2-氰基-2-（2,4,5-三氟苯基）乙酸烷基酯，再進一步制備2,4,5-三氟苯乙酸。本發明提供的方法操作簡便、安全、更適合工業化生產。制備的2,4,5-三氟苯乙酸可用于合成治療糖尿病的新藥sitagliptin的重要中間體。
【專利說明】-種2, 4, 5-三氟苯乙酸的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種2, 4, 5-三氟苯乙酸的制備方法。
【背景技術】
[0002] 2, 4, 5-三氟苯乙酸是一種合成用于治療糖尿病的新藥sitagliptin的重要中間 體。現有技術中對其制備方法有以下報道：
[0003] 美國專利US2004068141報道了以2, 4, 5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯為原料，經過 偶聯反應、水解脫酸反應得到2, 4, 5-三氟苯乙酸，此方法反應條件苛刻，工業化生產成本 商。
[0004] 美國專利舊20040077901報道了2,4,5-三氟溴苯經過格式反應，和烯丙基溴發 生取代反應，得到1- (2-烯丙基）-2, 4, 5-三氟苯，最后經過三氯化釕、高碘酸鈉氧化得到 2, 4, 5-三氟苯乙酸，該路線氧化劑價格高，不適合工業化生產。
[0005] 中國專利CN1749232報道了以1，2,4_三氟苯為原料，經過氯甲基化、氰基化、水解 得到2, 4, 5-三氟苯乙酸，該路線使用了劇毒氰化物，生產上具有一定的安全隱患。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種操作簡便、安全、更適合工業化生產的2, 4, 5-三氟苯 乙酸的制備方法。
[0007] 為達到此目的，本發明提供如下技術方案：
[0008] -種2, 4, 5-三氟苯乙酸的制備方法，通過以下合成路線實現：
【權利要求】
1. 一種2, 4, 5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于，通過W下合成路線實現：
具體步驟為： (1) 在有機溶劑中，在堿性條件下，結構式（I )所示的1，2, 4, 5-四氣苯與氯基己酸焼 基醋反應生成結構式（II )所示的2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋，所述氯基己 酸焼基醋中的焼基R為C1-C4焼基； (2) 在有機溶劑中，2-氯基-2- (2, 4, 5-H氣苯基）己酸焼基醋在堿性條件下先經水 解脫駿反應再經酸化過程制成結構式(III)所示的2, 4, 5- H氣苯己酸；或者在有機溶劑中， 2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋在酸性條件下經水解脫駿反應制成結構式(III) 所示的2, 4,5-H氣苯己酸。
2. 按照權利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述氯基己酸焼 基醋為氯基己酸己醋。
3. 按照權利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1)和 步驟（2)中的有機溶劑獨立地選自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺、N-甲基化咯焼 麗、二甲基亞諷、己膳、甲苯、二甲苯、化巧、1,4-二氧六環、己二醇二甲離、己二醇二己離、甲 基叔下基離和氯苯中的一種、兩種或H種W上組合。
4. 按照權利要求3所述的2, 4,5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選 自N，N-二甲基甲醜胺、N，N-二甲基己醜胺和N-甲基化咯焼麗中的一種、兩種或H種。
5. 按照權利要求1所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1) 中堿性條件為在堿存在下反應，所述堿選自氨化軸、氨化鐘、叔下醇鐘、叔下醇軸、甲醇軸、 己醇軸、下基裡、叔下基裡、氨氧化軸和氨氧化鐘中的一種、兩種或H種W上組合；所述步驟 (2)中堿性條件為質量濃度為1%?60%的堿金屬氨氧化物的水溶液，所述堿金屬氨氧化物 選自氨氧化裡、氨氧化軸、氨氧化鐘、氨氧化頌或氨氧化飽；所述步驟（2)中酸性條件為摩 爾濃度為1?12mol/L鹽酸或質量濃度為10%-70%硫酸，所述2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯 基）己酸焼基醋與鹽酸或硫酸的摩爾比為1:5?200。
6. 按照權利要求5所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1)中 堿為氨化軸和/或氨化鐘，所述步驟（2)中堿金屬氨氧化物的水溶液為1%?10%的氨氧化 軸或氨氧化鐘的水溶液；所述步驟（2)中酸性條件為摩爾濃度為4?6mol/L鹽酸或質量濃 度為10%-30%硫酸，所述2-氯基-2- (2, 4,5-H氣苯基）己酸焼基醋與鹽酸或硫酸的摩爾 比為1:10?40。
7. 按照權利要求5所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1)中 1，2, 4, 5-四氣苯與氯基己酸焼基醋的摩爾比為1:0. 5?5,1，2, 4, 5-四氣苯與堿的摩爾比 為1:0. 5?5 ;所述步驟（2)中2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基）己酸焼基醋與堿金屬氨氧 化物的摩爾比為1:2?20。
8. 按照權利要求7所述的2, 4, 5- H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1)中 1，2, 4, 5-四氣苯與氯基己酸焼基醋的摩爾比為1:2?4,1，2, 4, 5-四氣苯與堿的摩爾比為 1:2?4 ;所述步驟（2)中2-氯基-2- (2, 4, 5- H氣苯基)己酸焼基醋與堿金屬氨氧化物的 摩爾比為1:5?10。
9. 按照權利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（2)中 酸化過程使用的酸為0. 1?6mol/L稀鹽酸。
10. 按照權利要求1所述的2, 4, 5-H氣苯己酸的制備方法，其特征在于所述步驟（1) 中的反應溫度為6(TC至所用有機溶劑沸點之間，步驟（2)中反應溫度為8(TC至所用溶劑沸 點之間。
【文檔編號】C07C27/02GK104418727SQ201310369471
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月22日 優先權日:2013年8月22日
【發明者】馮啟, 夏旭建, 鄭昀紅, 孔小林 申請人:中化藍天集團有限公司, 浙江省化工研究院有限公司