頭孢美唑晶型及其制備方法及一種含有頭孢美唑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種頭孢美唑新晶型及其制備方法，所述制備方法使用具體溶劑重結晶，通過控制溶劑比例、降溫速度、攪拌速度共同調節頭孢美唑晶體析出過程，所得晶型呈顆粒狀，粒徑均勻，流動性好，給頭孢美唑產品的后續生產和運輸帶來便利，更重要的是該晶型穩定性高，符合長期儲存的要求，所制備得到的藥物組合物在臨床用藥方面具有更高的安全性。
【專利說明】頭孢美唑晶型及其制備方法及一種含有頭孢美唑的藥物組 合物
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化合物的制備領域，特別涉及一種頭孢美唑新晶型及其制備方法 及一種含有頭孢美唑新晶型的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 頭孢美唑鈉，CAS號：56796-39-5，英文名cefmetazole，化學名 (6R，7S)-7-[[2-(氰甲基硫）乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(l-甲基四唑-5-基）硫甲 基] _8_氧代_5_硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]半_2_烯-2-甲酸鈉鹽，分子式C15H16N7O5S 3Na, 分子量493. 52。
[0003] 頭孢美唑鈉為第二代半合成頭孢菌素，由日本三共公司開發，產品于1980年上 市，并于1992年進入中國，商品名先鋒美他醇。其對陰性桿菌產生的光譜β-內酰胺酶有 較好的穩定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌 對本品有較好的敏感性，金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他不拉漢菌對本品高度敏感，對脆弱 擬桿菌有較好的抗菌活性，腸桿菌屬、假單胞菌屬、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球 菌對本品不敏感或耐藥。臨床上用于由敏感菌引起的呼吸系統感染、膽道感染、腹膜炎、泌 尿系感染等疾病的治療。
[0004] 頭孢美唑（CAS56796-20-4)是制備頭孢美唑鈉的重要中間體，工業生產中，頭孢 美唑鈉多由頭孢美唑與堿性鈉鹽(如異辛酸鈉）成鹽制備得到，生產涉及頭孢美唑的投料， 因此，頭孢美唑的質量很大程度上決定了頭孢美唑鈉的質量。
[0005] 另外，頭孢美唑也具有直接制備成藥物組合物的前景，中國專利 CN201110089578. 5、CN200910026797. 1均公開了頭孢美唑與堿性輔料混合制備粉針劑的技 術方案，頭孢美唑產品各項質量指標可以直接影響頭孢美唑藥物組合物的質量。
【權利要求】
1. 一種頭孢美唑晶型，其特征在于該晶型的X射線粉末衍射圖中以2 0角表示在4. 3、 7. 7、10. 7、13. 1、18. 6、19. 6、21. 0、22. 8、25. 3 和 27. 1 處有峰，誤差為 ±0. 2。
2. 根據權利要求1所述的頭孢美唑晶型，其特征在于該晶型還在12.6、13.4、14.0、 14. 6、18. 2、25. 9、28. 5 處有峰，誤差為 ±0. 2。
3. 根據權利要求1或2任意一項所述的頭孢美唑晶型，其特征在于該晶型的DSC差熱 分析譜圖在145-170°C之間有放熱峰，其峰值為163. 2°C。
4. 根據權利要求1-3任意一項所述的頭孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的熔點為 148. 5-149. 5。。。
5. 根據權利要求1-4任意一項所述的頭孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的TG譜圖顯 示，所述頭孢美唑晶型在160°C前未發生明顯質量變化。
6. 根據權利要求1-5任意一項所述的頭孢美唑晶型，其特征在于所述晶型的純度大于 99. 4%。
7. -種權利要求1-6任意一項所述頭孢美唑晶型的制備方法，包含如下步驟： 1) 將頭孢美唑加入到溶劑A中，逐步升溫到30-45°C，攪拌溶解，頭孢美唑與溶劑A的 質量-體積比為lg :3_15mL。 2) 加入適量活性炭，攪拌20-30分鐘后趁熱過濾得到頭孢美唑飽和溶液，加入溶劑B， 所述溶劑B的體積為溶劑A體積的10%-20%。 3) 以降溫速度為0. 3-1. 0°C /min攪拌冷卻至室溫，放置30分鐘后，以降溫速度為 1. 0-2. 0°C /min攪拌冷卻至-15°C，保持溫度緩慢攪拌一小時，過濾干燥得到頭孢美唑晶 型，所述冷卻至室溫和冷卻至-15°C階段的攪拌轉速為60-130r/min。 上述步驟1)、2)中，溶劑A、B為體積分數為0-65%的丙酮-醇溶液，所述醇為甲醇或乙 醇。
8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中頭孢美唑與溶劑A的質 量-體積比為lg :5-10mL，所述步驟2)中活性炭的用量為0. 3-0. 6g/100mL溶液。
9. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于制備步驟如下： 1) 將頭孢美唑加入到體積分數為65%的丙酮-乙醇溶液中，逐步升溫到30°C，攪拌溶 解，頭孢美唑與丙酮-乙醇溶液的質量-體積比為lg :10mL ; 2) 加入活性炭，攪拌20-30min后趁熱過濾得到頭孢美唑飽和溶液，加入乙醇，所述乙 醇的體積為步驟1)中丙酮-乙醇溶液體積的20%，所述活性炭的量為0. 5g/100mL溶液； 3) 以降溫速度為1. 0°C /min，轉速為100r/min攪拌冷卻至室溫，放置30分鐘后，以降 溫速度為2. 0°C /min，轉速為80r/min攪拌冷卻至-15°C，保持溫度攪拌一小時，過濾干燥得 到頭孢美唑晶型。
10. -種頭孢美唑的藥物組合物，由質量比為1 :〇. 4的頭孢美唑與L-精氨酸組成，其 特征在于所述頭孢美唑為權利要求1-6任意一項所述的頭孢美唑晶型。
【文檔編號】C07D501/12GK104370942SQ201310350113
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月13日 優先權日:2013年8月13日
【發明者】陳碧, 陳竹青 申請人:山東信立泰藥業有限公司, 深圳信立泰藥業股份有限公司