新型青蒿素衍生物及其制法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新型青蒿素衍生物及其制法和應用。具體地，本發明公開了一類結構如式I所示的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽，或其對映異構體、非對映異構體或外消旋體，其中X、Y、Z、n、k、P如本文中定義。本發明還公開了所述化合物的制法及其應用，所述化合物對治療腫瘤有優異的效果。
【專利說明】新型青蒿素衍生物及其制法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于化學醫藥領域。具體地，涉及新型青蒿素衍生物及其制法和應用。
【背景技術】
[0002]青蒿,屬菊科,又名黃花蒿(Artemisia anaua L)是一年生草本植物。青蒿素是我國藥學工作者于20世紀70年代初從中藥青蒿中提取的倍半萜內酯類抗瘧藥物，并在此結構基礎上又相繼合成、半合成出一系列具有抗瘧活性的衍生物，如雙氫青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫蒿甲醚、蒿乙醚等。
[0003]以下是本領域幾種已知的青蒿素和青蒿素衍生物的化學式:
[0004]
【權利要求】
1.一種結構如式I所示的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽，或其對映異構體、非對映異構體或外消旋體，
2.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，r8、R9各自獨立地為f W~(D?r〖E>f—其中，W為氧或NH ； D為羰基X1-C6直鏈或支鏈的烷基或亞烷基、C2-C6直鏈或支鏈的不飽和烴基或亞烴基、取代或未取代的飽和或者不飽和的C3-C6雜環基或亞雜環基； E為C1-C6直鏈或支鏈的烷基或亞烷基、C2-C6直鏈或支鏈的不飽和烴基或亞烴基、取代或未取代的飽和或者不飽和的C3-C6雜環基或亞雜環基； j、r各自獨立地為O~5的整數。
3.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，X為-O-、-NH-或-CH2-。
4.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，X為-O-、-NH-或-CH2-;且Z為 _0-、-CO-、-NH-或-CH2-O
5.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，X為-O-、-NH-或-CH2-;Z為 _0-、-CO-、-NH-或-CH2-;且 η 為 O 或 I。
6.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，X為-O-、-NH-或-CH2-;Ζ為 _0-、-CO-、-NH-或-CH2- ;11為0 或 1:目.m 為 O 或 I。
7.如權利要求1所述的青蒿素衍生物，其特征在于，為選自下組的化合物:
8.—種權利要求1-7任一項所述的青蒿素衍生物的制備方法，其特征在于，包括方法:將RaNH或RaNH2和RbCOOH進行酸堿縮合反應、或將RaCOOH和RbNH或RbNH2進行酸堿縮合反應、或將RaOH和RbCOOH進行成酯反應，從而形成式I化合物； 其中，RaNH或RaNH2、RaCOOH, RaOH為選自下組的化合物:
9.一種權利要求1-7任一項所述的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療腫瘤、抑制腫瘤或腫瘤細胞生長的藥物。
10.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的青蒿素衍生物為式I化合物，且式I中，X 為-O-或-CH2-；
11.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的青蒿素衍生物為式I化合物，且式I中，X 為-O-或-CH2-； Y為-CO-或-CH2-；
Z 為 _0_、-CH2-λ _C0_ 或-CH2CO-；
η為O~2的整數；k為O或I ; P為選自下組的基團:
12.如權利要求9所述的用途，其特征在于，所述的青蒿素衍生物為式I化合物，且式I中，X 為-O-或-CH2-； Y為-CO-或-CH2-；
Z 為 _0_、-CH2-λ _C0_ 或-CH2CO-；
η為O~2的整數；k為O或I ; P為選自下組的基團:
13.一種藥物組合物，其特征在于，包括:(a) 0.0001-99.99wt%的權利要求1_7任一項所述的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體。
14.一種權利要求1-7任一項所述的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于， 用于制備抑制腫瘤或腫瘤細胞轉移、抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡和/或誘導腫瘤細胞周期阻滯的藥物； 用于制備抑制H)GFAA、PDGFBB, PDGFR α和/或TOGFR β表達的藥物； 用于制備抑制腫瘤細胞誘導巨噬細胞或腫瘤相關巨噬細胞的遷移的藥物和/或抑制誘導微環境中巨噬細胞凋亡的藥物； 用于制備抑制IL-6、RANTES、MIP-1a和/或ΜΙΡ-1 β表達的藥物；和/或 用于制備I3DGF抑制劑的增敏劑。
15.一種藥物組合物，其特征在于，含有:活性成分a:如權利要求1-7任一項所述的青蒿素衍生物或其藥學上可接受的鹽；以及活。性成分b:抗癌藥物。
【文檔編號】C07D519/00GK103570738SQ201310343120
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年8月7日 優先權日:2012年8月7日
【發明者】王慧, 柳紅, 李曉光, 張旭, 劉燕玲, 龔諾希, 周宇, 陳科榮 申請人:中國科學院上海生命科學研究院, 中國科學院上海藥物研究所