一種制備莫西克汀的方法
【專利摘要】本發明涉及一種制備莫西克汀的方法，該方法包括對尼莫克汀依次進行保護反應、氧化反應、肟化反應和脫保護反應，從而得到莫西克汀；其中，所述保護反應中所用的保護劑為叔丁基二甲基氯硅烷，并且在進行所述肟化反應后，先將該肟化反應得到的固體形式的粗產物進行結晶，再對所獲得的結晶物進行所述脫保護反應。本發明的方法提高了產品含量，進而降低了后續利用大孔樹脂純化的難度，并且提高了上柱量，減少了柱層析的次數，保持甚至提高了最終產品的純度，并且降低了生產成本。
【專利說明】一種制備莫西克汀的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種制備莫西克汀的方法。
【背景技術】
[0002] 莫西克汀（Moxidectin)的分子式為C37H53NO 8，分子量為639. 83, CAS號為 113507-06-5,其結構式為：
【權利要求】
1. 一種制備莫西克汀的方法，該方法包括對尼莫克汀依次進行保護反應、氧化反應、肟 化反應和脫保護反應，從而得到莫西克汀；其中，所述保護反應中所用的保護劑為叔丁基二 甲基氯硅烷，并且在進行所述肟化反應后，先將該肟化反應得到的固體形式的粗產物進行 結晶純化，再對所獲得的結晶物進行所述脫保護反應； 其中所述結晶純化包括： 1)制備其中所述粗產物的濃度為l〇g/L?15g/L的第一溶液，其中該第一溶液的溶劑 為70?80%(v/v)的極性有機溶劑的水溶液，然后去除不溶物，加水稀釋得到第二溶液，其 中該第二溶液的溶劑為30?40%(v/v)的所述極性有機溶劑的水溶液； 2 )用低極性有機溶劑對所述步驟1)中獲得的所述第二溶液進行萃取，濃縮所得低極性 有機溶劑相并進行結晶，分離，從而得到所述結晶物，其中所述低極性有機溶劑與所述第二 溶液的體積比為（〇. 5?1):1。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1)中，所述極性有機溶劑選自甲醇、 乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種，其中優選為乙醇。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟2)中，所述低極性有機溶劑選自甲 苯、庚烷、環己烷、正己烷中的一種或多種，其中優選為庚烷。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中，在所述步驟2)中，所述結晶在10°C至20°C下進 行。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述保護反應所采用的所述叔丁基二甲基氯硅 烷與所述尼莫克汀的摩爾比為（1?3): 1。
6. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述氧化反應所采用的氧化劑選自以下物質：二 甲基亞砜和草酰氯；二甲基亞砜和三氟醋酸酐；二甲基亞砜和苯氧磷酰二氯；氯鉻酸吡啶 鎗鹽；或者重鉻酸吡啶鎗鹽；其中優選二甲基亞砜和苯氧磷酰二氯；優選地，所述氧化劑與 上保護的尼莫克汀的摩爾比為（0. 5?2) :1。
7. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述肟化反應所采用的肟化劑為鹽酸甲氧胺；優 選地，所述肟化劑與所述氧化反應所獲得的產物的摩爾比為（〇. 5?2) : 1。
8. 根據權利要求1所述的方法，其中，所述脫保護反應采用的脫保護劑選自對甲苯磺 酸、氫氧化鈉、硫酸中的一種或多種，其中優選對甲苯磺酸；優選地，所述脫保護劑與所述結 晶物的摩爾比為（〇. 5?2) : 1。
9. 根據權利要求1所述的方法，其中所述方法還包括利用大孔樹脂對所述脫保護反應 之后獲得的產物進行層析純化的步驟。
10. 根據權利要求1-9中任意一項所述的方法，其中所述方法包括： i) 在二氯甲烷中，在咪唑存在下，使尼莫克汀與叔丁基二甲基氯硅烷在15°C至25°C下 進行保護反應8小時至12小時，從而獲得上保護的產物的溶液； ii) 在三乙胺中，在苯氧磷酰二氯存在下，使所述步驟i)中獲得的所述上保護的產物的 溶液與二甲基亞砜在_25°C至-15°C下進行氧化反應2小時至3小時，分離，從而獲得固體 形式的氧化產物； iii) 在1，4-二氧六環、無水醋酸鈉和醋酸中，在惰性氣氛下，使所述步驟ii)中獲得的 所述氧化產物與鹽酸甲氧胺在常溫下進行肟化反應6小時至12小時，分離，從而獲得固體 形式的粗產物； iv) 由步驟iii)中獲得的所述粗產物制備其中所述粗產物的濃度為lOg/L?15g/L 的第一溶液，其中該第一溶液的溶劑為70?80%(v/v)的極性有機溶劑的水溶液，去除不溶 物，加水稀釋得到第二溶液，其中該第二溶液的溶劑為30?40%(v/v)的所述極性有機溶劑 的水溶液； v) 用低極性有機溶劑對所述步驟iv)中獲得的所述第二溶液進行萃取，濃縮所得低極 性有機溶劑相并進行結晶，分離，從而得到所述結晶物，其中所述低極性有機溶劑與所述第 二溶液的體積比為（〇. 5?1) : 1 ; vi) 在無水甲醇中，使所述步驟v)中獲得的結晶物與對甲苯磺酸在-10°C至5°C下進行 脫保護反應3?6小時，分離，從而獲得脫保護的產物； vii) 用大孔樹脂對所述脫保護的產物進行層析純化，從而獲得純化的莫西克汀。
11. 根據權利要求10所述的方法，其中，在所述步驟iv)中，所述極性有機溶劑選自甲 醇、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種，其中優選為乙醇。
12. 根據權利要求10所述的方法，其中，在所述步驟v)中，所述低極性有機溶劑選自甲 苯、庚烷、環己烷、正己烷中的一種或多種，其中優選為庚烷。
13. 根據權利要求10所述的方法，其中，在所述步驟v)中，所述結晶在10°C至20°C下 進行。
【文檔編號】C07D493/22GK104277050SQ201310279302
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月4日 優先權日:2013年7月4日
【發明者】何勇崴, 文婧, 張洪蘭 申請人:北大方正集團有限公司, 北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司, 北大國際醫院集團有限公司