一種Combretastatin A-4衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種CombretastatinA-4衍生物的合成方法，針對BFGF和微管蛋白的雙靶點，將微管蛋白聚合抑制劑CA-4與具有BFGF抑制作用的氨基糖進行偶聯(lián)，共設(shè)計合成8個新化合物，初步的藥理試驗結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用強于陽性藥CA-4。
【專利說明】 —種Combretastatin A-4衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及的是化學(xué)物的合成,尤其涉及的是一種Combretastatin A_4衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]抗腫瘤藥物研究開發(fā)存在的主要問題根據(jù)作用機制，目前臨床使用的抗腫瘤藥物主要有以下四類:①直接作用于DNA的藥物；②干擾DNA合成的藥物；③抗有絲分裂的藥物；④基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的藥物。前兩種藥物的作用強，但缺乏選擇性，毒副作用大?？褂薪z分裂藥物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制劑(如:長春堿和紫杉醇類)作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點。但某些微管蛋白抑制劑在使用間隙或停藥后，原本受到抑制的正常細(xì)胞在藥物代謝或清除后可恢復(fù)細(xì)胞周期，而在某些腫瘤細(xì)胞由于突變損害過早地滅活紡錘體檢查點而使腫瘤細(xì)胞停止分裂，從而顯示出一定的選擇性。基于腫瘤信號傳導(dǎo)機制(靶向)的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的單靶點或多靶點TAI易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。因此，開發(fā)基于不同作用機制的多靶點血管生成抑制劑，有可能獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物。
[0003]專利號為200680021452.1的發(fā)明涉及一種用于合成通式(I)化合物的方法，其中R表示獨立地選自H、F、CL、BR、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺的取代基，V獨立地選自H、F、CL、BR、0H、N02、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基和雙取代胺，N選自1、2或3。
[0004]而本發(fā)明通過并合成基于bFGF和微管蛋白的雙靶點腫瘤血管生成抑制劑。目的是有效克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性的問題。可減少服藥量，提高治療效果，避免藥物之間的相互作用及由此帶來的毒副作用，均一的藥代動力學(xué)特性，便于使用。此外，多靶點藥物大多來自有目的的設(shè)計、合成，因此可望獲得一批結(jié)構(gòu)新穎的專利候選藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明是一種Combretastatin A-4衍生物的合成方法,針對BFGF和微管蛋白的雙靶點，將微管蛋白聚合抑制劑CA-4與具有BFGF抑制作用的氨基糖進行偶聯(lián)，共設(shè)計合成8個新化合物，初步的藥理試驗結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用強于陽性藥CA-4。
[0006]利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4及其類似物與氨基單糖進行偶聯(lián)，設(shè)計合成了8個新分子實體。合成路線包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯類衍生物的合成；最后，將CA-4的酯類衍生物與各種氨基糖進行縮合反應(yīng)，共計得到8個目標(biāo)化合物。
【具體實施方式】
[0007]下面對本發(fā)明的實施例作詳細(xì)說明，本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進行實施，給出了詳細(xì)的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。
[0008]利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4及其類似物與氨基單糖進行偶聯(lián)，設(shè)計合成了8個新分子實體。合成路線包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯類衍生物的合成。
[0009]最后，將CA-4的酯類衍生物與各種氨基糖進行縮合反應(yīng)，共計得到8個目標(biāo)化合物。對所合成的目標(biāo)化合物進行了初步的藥理試驗，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖均有抑制活性。
[0010]其中化合物1-1、1-3和1-5對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用明顯強于陽性藥CA-4，特別是化合物1-5的抑制活性是陽性藥CA-4的27倍。
[0011]盡管本發(fā)明的內(nèi)容已經(jīng)通過上述優(yōu)選實施例作了詳細(xì)介紹，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到上述的描述不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明的限制。在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了上述內(nèi)容后，對于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求來限定。
【權(quán)利要求】
1.本發(fā)明是一種CombretastatinA_4衍生物的合成方法,其特征是,合成基于bFGF和微管蛋白的雙靶點腫瘤血管生成抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的CombretastatinA-4衍生物的合成方法,其特征是,利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4及其類似物與氨基單糖進行偶聯(lián)，合成了 8個新分子實體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的CombretastatinA-4衍生物的合成方法,其特征是,合成路線包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯類衍生物的合成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的CombretastatinA-4衍生物的合成方法,其特征是，將CA-4的酯類衍生物與各種氨基糖進行縮合反應(yīng)，共計得到8個目標(biāo)化合物。
【文檔編號】C07H1/00GK104250274SQ201310257421
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月26日
【發(fā)明者】張仁孚 申請人:張仁孚