專利名稱：一種乙交酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種乙交酯的制備方法，屬于環狀化合物制備技術領域。
背景技術：
聚羥基乙酸、羥基乙酸共聚物由于其良好的生物相容性和生物可降解性，被廣泛應用于藥物控制釋放領域、整形手術、牙科、組織工程領域等，這些復雜的應用要求聚合物在預定的時間內降解抑或吸收，而降解時間的控制需要通過聚合物骨架和功能特點等一級結構特點或者通過形態、拉伸強度或模量等機械性能、玻璃化轉變溫度或熔點或降解溫度等熱性質、儲存模量或消耗模量等粘彈性等二級結構特點決定，而這些聚合物的物理化學性質依賴于諸如骨架、晶體堆積方式等結構特點。含有一 CH2-COO—鏈段的脂肪族聚酯類可降解材料被廣泛應用于藥物控制釋放系統，因為酯鍵在pH為7.4的生理環境中，在沒有酶水解的情況下也能斷裂，而在此類聚酯中，α -羥基酸得到最廣泛的應用，如聚羥基乙酸和聚乳酸材料。1954年，人們發現聚羥基乙酸是一種具有良好相容性的低能耗高強度的纖維合成材料，1962年，美國氰胺公司利用聚羥基乙酸制備了第一條可吸收的合成縫合線，命名為“DEX0N”，而后可降解材料生物 醫用應用被廣泛的研究。聚羥基乙酸材料可以通過不同的反應材料從而獲得不同的物理化學性質，常用的合成聚羥基乙酸主要的方法有直接縮聚合成、乙交酯開環聚合、乳液聚合和溶液聚合。羥基乙酸縮聚合成聚羥基乙酸只能得到分子量為幾千的低聚物，這些高非晶態的低聚物能應用物藥物控制釋放領域。乙交酯的開環聚合被廣泛應用于高分子量聚乙交酯聚合物及相關共聚物的合成，通過對引發劑、合成溫度和催化劑的合理選擇，可以對聚合物的分子量進行有效的控制，從而有效的調控聚合物的降解時間和機械性能，以滿足生物醫用的需要。US20070150001A1、EP1734159、EP1736498B1說明了高強度聚羥基乙酸縫合線的制備需要高質量低單體含量的聚羥基乙酸原料，低聚羥基乙酸很難滿足要求。除了羥基乙酸直接縮聚制備聚羥基乙酸外，開環聚合、乳液聚合和溶液聚合的原料都需要乙交酯，常見的制備乙交酯的方法有高溫熔融解聚聚羥基乙酸和高沸點溶液解聚聚羥基乙酸。CN101054371A通過熔融解聚低聚羥基乙酸制備乙交酯單體，但對羥基乙酸晶體的純度要求高，催化劑用量比較大，產率比較低。W09302075將低聚羥基乙酸聚合物膜，然后通過設計裝置于羥基乙酸低聚物的良好熱傳遞，從而高效的制備乙交酯，但是此操作過程過于復雜，需要引入溶劑以保證乙交酯制備過程中的連續性。US5326887和W09215572提供了一種催化劑床制備乙交酯單體的方法，但反應裝置不易清理，而且這種制備方法產率較低。US4835293和US5023349優化將利用惰性氣體將乙交酯產物從溶劑體系中帶出的方法，但是這種方法制備環狀單酯的速度慢，而且需要對大量的惰性氣體進行預熱過程，增加生產成本。US4727163優化制備熱穩定中心與聚羥基乙酸嵌段材料解聚制備乙交酯的方法。US5830991和US6916939通過引入高沸點溶劑降低體系粘度和解聚溫度解聚低聚羥基乙酸制備乙交酯，通過將乙交酯和高沸點溶劑同時蒸餾出以高效的制備乙交酯，但產物中有機溶劑的殘留不易去除。上述專利也提及了在這個工藝過程中所采用的催化劑。正如CN1488628中提到的兩性金屬氧化物如氧化鋅、氧化銻、氧化錫、氧化鉛等常用作酯交換或者縮聚催化劑。US5374743則說明羥基乙酸低聚物在高溫解聚過程中引入解聚催化劑如錫或錫化合物、釔等稀土金屬化合物、銻化合物等能將殘留反應物的分子量控制在投料比的1.2倍以內。而CN101054371A采用了雙催化劑解聚低分子量聚羥基乙酸制備乙交酯，在IV、V、VII主族和II B副族的金屬或金屬化合物等縮合催化劑或酯交換催化劑和錫的鹵化物或有機酸化合物，或者稀土金屬配合物，或者鋅齒化物或有機鋅化合物，或者鐵齒化物或者有機鐵化合物的共同作用下，高產率制備乙交酯，但這種方法對于原料純度要求很高，熔融縮聚溫度高，催化體系復雜，未滿足簡單節能的工業化制備要求。目前，無論是溶液解聚還是熔融解聚低聚羥基乙酸制備乙交酯的工藝中，制備過程都比較復雜，產率普遍不高，極大的限制了這些制備方法的工業化應用，雖然上述專利公開了乙交酯制備過程的優化，但是環境友好、條件溫和、制備過程高效的乙交酯制備工藝研究仍值得去研究。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種純度高、產率高的乙交酯的制備方法。本發明為解決上述技術問題提出的技術方案為:一種乙交酯的制備方法，包括以下步驟:
O脫水縮聚:將純度為98%的羥基乙酸晶體加熱至14(T15(TC進行縮合反應或酯交換反應，反應完全后，得到白色羥基乙酸低聚物；
2)熔融縮聚:將步驟I)得到的白色羥基乙酸低聚物在IKPalKPa的真空條件下升溫至18(T19(TC繼續縮聚反應3飛小時，直至羥基乙酸低聚物完全熔融；
3)解聚反應:向步驟2)得到的完全熔融的羥基乙酸低聚物中加入解聚催化劑，催化劑的加入量為羥基乙酸晶體投料質量的0.1飛％，提高反應溫度至25(T260°C，同時維持壓力在10(T300Pa，使羥基乙酸低聚物發生解聚反應，減壓蒸餾出乙交酯粗產物；
4)重結晶純化:將步驟3)蒸餾出的乙交酯粗產物加熱溶解在低級酯類或低級醇類中的一種或幾種的溶劑中，回流溶解后冷卻結晶，將晶體過濾后，重復重結晶操作，得到乙交酷晶體。所述步驟3)中的催化劑選自下列化合物中的一種:錫或鋅的金屬粉末、錫或鋅的鹵化物、錫或鋅的氧化物、錫或鋅的羥基酸鹽；催化劑的加入量為羥基乙酸投料質量的
0.2 2%。所述錫或鋅的羥基酸鹽優選乳酸鋅。所述步驟4)中所用溶劑為乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇或乙醇中的一種或幾種，乙交酯粗產品質量m與溶劑V的比例m/v為1:2 1:1.1。作為實例但不限制，羥基乙酸主要通過縮聚脫水制備羥基乙酸低聚物。本實驗采用98%的羥基乙酸晶體制備羥基乙酸低聚物，而這種高純度的羥基乙酸可以通過重結晶、蒸餾等純化方法對市售的羥基乙酸溶液、羥基乙酸酯或者羥基乙酸鹽進行提純獲得。
高溫熔融縮聚是指低分子量羥基乙酸低聚物在高溫熔融條件下繼續反應的過程。US5053522指出由低聚羥基乙酸解聚制備乙交酯的優化分子量選擇在500 800，因此引入高溫熔融縮聚，以調整羥基乙酸低聚物的分子量和分子量分布，而得到的羥基乙酸低聚物的熔點應當在180°C以上，以保證乙交酯的生成產率。高溫熔融縮聚反應的時間優化選擇為3飛小時，長時間的熔融縮聚過程會造成能源的耗費，充足的時間可以更好的調節羥基乙酸低聚物的分子量和分子量分布。羥基乙酸低聚物的解聚方法包括熔融解聚、溶液解聚、固相解聚。本發明采用熔融解聚，其過程為在減壓條件下加熱羥基乙酸低聚物至解聚溫度，乙交酯從解聚體系中蒸餾出來，從而收集乙交酯的過程。本發明解聚使用的羥基乙酸低聚物是通過羥基乙酸晶體脫水縮聚制備羥基乙酸低聚物，并進一步引入高溫熔融縮聚反應而獲得的。通過此過程，能夠更有效的調節羥基乙酸低聚物的分子量和分子量分布，從而能夠在解聚過程中高效的進行解聚反應。本發明制備的乙交酯通過核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance)確定其化學組成及其純度。本發明由羥基乙酸脫水縮聚及高溫熔融縮聚制備羥基乙酸低聚物并解聚制備乙交酯的過程中，原料純度要求不那么高，羥基乙酸低聚物的制備不引入催化劑，低聚物的解聚只使用少量催化劑，以達到綠色高效的合成效果，且制備工藝簡單，具有工業化生產的潛力。反應體系較簡單，單催化劑就行，通過高效的催化劑的選擇，使羥基乙酸低聚物在短時間內快速的解聚制備乙交酯，縮短了高溫條件下解聚的時間，減少了副反應的發生，并且節約了制備過程中的能耗，產率高。本發明從晶體羥基乙酸原料到乙交酯粗產品的生成可以是連續制備過程，縮短了乙交酯制備時間和工藝。
具體實施例方式實施例1` 向150ml單口燒瓶中加入119.1g 98%羥基乙酸晶體，置于油浴鍋中，將溫度設定在140°C,壓力維持在IKPa,晶體完全熔解后,逐漸有液體蒸出，反應一定時間后，反應物固化呈白色，液體停止或者物無明顯蒸出為止。維持真空，將溫度提高至190°C持續反應3小時，單口接收燒瓶中收集到的液體呈透明無色，高溫熔融縮聚反應結束后，體系內反應物呈白色固體與無色液體共存的狀態。將裝置換用空氣冷凝裝置和雙口接受燒瓶接受產物，向體系中加入106mg乳酸鋅，將溫度設定在250°C，壓力維持在lOOPa，不斷有淡黃色乙交酯粗產物蒸出。待體系中羥基乙酸低聚物幾乎完全解聚時，停止反應，得乙交酯粗產物74.lg，產率為81.5%。在Mercury VX-300型核磁共振儀上，用CDCl3為溶劑，TMS為內標測定，δ =4.94(H，單峰)，在δ =1.78，δ =2.12，δ =4.15，δ =4.81附近有少量極弱雜峰，證明粗產品只含有少量雜質，將乙交酯粗產物與乙酸乙酯按m/v為1:1.1混合，加熱使乙交酯溶解完全，得到無色或者淺黃色透明液體，冷卻后結晶過濾干燥可以得到白色乙交酯晶體，濾液可以重復溶解乙交酯粗產品，多次重結晶可以得到高純度乙交酯晶體，核磁表征在δ=4.94 (H，單峰)。實施例2
向150ml單口燒瓶中加入85.5g 98%羥基乙酸晶體，置于油浴鍋中，將溫度設定在140°C，壓力維持在3KPa，晶體完全熔解后，逐漸有液體蒸出，反應一定時間后，反應物固化呈白色，液體停止或者物無明顯蒸出為止。維持真空，將溫度提高至180°C持續反應5小時，單口接收燒瓶中收集到的液體呈透明無色，高溫熔融縮聚反應結束后，體系內反應物呈白色固體與無色液體共存的狀態。將裝置換用空氣冷凝裝置和雙口接受燒瓶接受產物，向體系中加入230mg乳酸鋅，將溫度設定在250°C，壓力維持在200Pa，不斷有淡黃色乙交酯粗產物蒸出。待體系中羥基乙酸低聚物幾乎完全解聚時，停止反應，得乙交酯粗產物60.lg，產率為92.2%。將乙交酯粗產物與乙酸乙酯按m/v為1:1.1混合，加熱使乙交酯溶解完全，得到無色或者淺黃色透明液體，冷卻后結晶過濾干燥可以得到白色乙交酯晶體，濾液可以重復溶解乙交酯粗產品，多次重結晶可以得到高純度乙交酯晶體。實施例3
向150ml單口燒瓶中加入70.3g 98%羥基乙酸晶體，置于油浴鍋中，將溫度設定在1400C,壓力維持在2KPa,晶體完全熔解后,逐漸有液體蒸出，反應一定時間后，反應物固化呈白色，液體停止或者物無明顯蒸出為止。維持真空，將溫度提高至190°C繼續反應6小時，單口接收燒瓶中收集到的液體呈透明無色，高溫熔融縮聚反應結束后，體系內反應物呈白色固體與無色液體共存的狀態。將裝置換用空氣冷凝裝置和雙口接受燒瓶接受產物，向體系中加入300mg乳酸鋅，將溫度設定在250°C，壓力維持在300Pa，不斷有淡黃色乙交酯粗產物蒸出。待體系中羥基乙酸 低聚物幾乎完全解聚時，停止反應，得乙交酯粗產物51.2g，產率為95.4%。將乙交酯粗產物與乙酸乙酯按m/v為1:1.1混合，加熱使乙交酯溶解完全，得到無色或者淺黃色透明液體，冷卻后結晶過濾干燥可以得到白色乙交酯晶體，濾液可以重復溶解乙交酯粗產品，多次重結晶可以得到高純度乙交酯晶體。實施例4
向150ml單口燒瓶中加入88.5g 98%羥基乙酸晶體，置于油浴鍋中，將溫度設定在140°C,壓力維持在2KPa,晶體完全熔解后,逐漸有液體蒸出，反應一定時間后，反應物固化呈白色，液體停止或者物無明顯蒸出為止。維持真空，將溫度提高至190°C持續反應7小時40分鐘，單口接收燒瓶中收集到的液體呈透明無色，高溫熔融縮聚反應結束后，體系內反應物呈白色固體與無色液體共存的狀態。將裝置換用空氣冷凝裝置和雙口接受燒瓶接受產物，向體系中加入1.72g乳酸鋅，將溫度設定在260°C，壓力維持在200Pa，不斷有淡黃色乙交酯粗產物蒸出。待體系中羥基乙酸低聚物幾乎完全解聚時，停止反應，得乙交酯粗產物62.2g，產率為92.1%。將乙交酯粗產物與乙酸乙酯按m/v為1:1.1混合，加熱使乙交酯溶解完全，得到無色或者淺黃色透明液體，冷卻后結晶過濾干燥可以得到白色乙交酯晶體，濾液可以重復溶解乙交酯粗產品，多次重結晶可以得到高純度乙交酯晶體。實施例5
向150ml單口燒瓶中加入82.3g 98%羥基乙酸晶體，置于油浴鍋中，將溫度設定在150°C，抽真空壓力維持在5KPa，晶體完全熔解后，逐漸有液體蒸出，反應一定時間后，反應物固化呈白色，液體停止或者物無明顯蒸出為止。維持真空，將溫度提高至190°C持續反應3小時，單口接收燒瓶中收集到的液體呈透明無色，高溫熔融縮聚反應結束后，體系內反應物呈白色固體與無色液體共存的狀態。將裝置換用空氣冷凝裝置和雙口接受燒瓶接受產物，向體系中加入4.12g乳酸鋅，將溫度設定在250°C，壓力控制在300Pa，不斷有淡黃色乙交酯粗產物蒸出。待體系中羥基乙酸低聚物幾乎完全解聚時，停止反應，得乙交酯粗產物57.4g，產率為91.4%。將乙交酯粗產物與乙酸乙酯按m/v為1:2混合，加熱使乙交酯溶解完全，得到無色或者淺黃色透明液體，冷卻后結晶過濾干燥可以得到白色乙交酯晶體，濾液可以重復溶解乙交酯粗產品·，多次重結晶可以得到高純度乙交酯晶體。
權利要求
1.一種乙交酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: O脫水縮聚:將純度為98%的羥基乙酸晶體加熱至14(T15(TC進行縮合反應或酯交換反應，反應完全后，得到白色羥基乙酸低聚物； 2)熔融縮聚:將步驟I)得到的白色羥基乙酸低聚物在IKPalKPa的真空條件下升溫至18(T19(TC繼續縮聚反應3飛小時，直至羥基乙酸低聚物完全熔融； 3)解聚反應:向步驟2)得到的完全熔融的羥基乙酸低聚物中加入解聚催化劑，催化劑的加入量為羥基乙酸晶體投料質量的0.1飛％，提高反應溫度至25(T260°C，同時維持壓力在100~300 Pa，使羥基乙酸低聚物發生解聚反應，減壓蒸餾出乙交酯粗產物； 4)重結晶純化:將步驟3)蒸餾出的乙交酯粗產物加熱溶解在低級酯類或低級醇類中的一種或幾種的溶劑中，回流溶解后冷卻結晶，將晶體過濾后，重復重結晶操作，得到乙交酷晶體。
2.根據權利要求1所述的乙交酯的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中的催化劑選自下列化合物中的一種:錫或鋅的金屬粉末、錫或鋅的鹵化物、錫或鋅的氧化物、錫或鋅的羥基酸鹽；催化劑的加入量為羥基乙酸投料質量的0.2 2%。
3.根據權利要求2所述的乙交酯的制備方法，其特征在于，所述錫或鋅的羥基酸鹽為乳酸鋅。
4.根據權利要求1所述的乙交酯的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中所用溶劑為乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇或乙醇中的一種或幾種，乙交酯粗產品質量m與溶劑V的比例m/V 為 1:2 I:1.1。
全文摘要
本發明公開了一種乙交酯的制備方法。本發明采用高純度的羥基乙酸晶體為原料，通過脫水縮聚、熔融縮聚、解聚反應、重結晶純化等一系列步驟合成純度高、產率高的乙交酯晶體。本發明通過羥基乙酸縮聚生成羥基乙酸低聚物，在高效的催化劑的作用下解聚制備乙交酯，使羥基乙酸低聚物近乎完全解聚生成乙交酯，并且催化劑使用量低，制備工藝簡單，產率高，具有工業化生產的潛力。
文檔編號C07D319/12GK103242287SQ20131019758
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月24日 優先權日2013年5月24日
發明者張先正, 李仕穎, 馮俊, 曾旋, 卓仁禧 申請人:武漢大學