專利名稱：氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及氘代的二苯基脲及衍生物以及含該化合物的藥物組合物。
背景技術：
已知的Co - 二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在W02000/042012中公開了一類羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治療癌癥以及相關疾病中的用途。二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被發現是c-RAF激酶的抑制齊U，之后不斷的研究發現它還能抑制血管內皮生長因子-2 (VEGFR-2)、血管內皮生長因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生長因子-P (H)GFR-￠)的酪氨酸激酶的活性(Curr PharmDes2002; 8:2255 - 2257)，因此它被稱之為多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼(Sorafenib),商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一種新型的口服多激酶抑制劑，由于它在一項針對晚期腎癌的III期臨床研究中的卓越表現，2005年12月被FDA快速批準用于治療晚期腎細胞癌，2006年11月在中國上市。然而，本領域仍需要開發對raf 激酶有抑制活性、或更好藥效學性能的化合物。
發明內容
本發明的目的就是提供一類新型的具有raf激酶抑制活性和更好藥效學性能的化合物及其用途。在本發明的第一方面，提供了一種式(I)所示的氘代的二苯基脲化合物、或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物:
權利要求
1.一種制備式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (al)將1，I, 1-三氘代甲胺鹽酸鹽通過以下反應，從而形成式3化合物:
2.一種式3所示的化合物，
3.—種式3化合物的用途，其特征在于，用作制備氘代二苯基脲或式5所示化合物的中間體:
4.一種式5所示的化合物，
5.一種制備式5化合物的方法，其特征在于，包括步驟:通過以下反應制備式5化合物:
6.一種式5化合物的用途，其特征在于，用作制備氘代二苯基脲的中間體。
7.如權利要求3或6所述的用途，其特征在于，所述的氘代二苯基脲為式(I)化合物:
8.一種4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)_苯氧基)-2-(N-l’，1’，I’-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4307的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:通過以下反應制備:
9.一種式(I)所示的氘代的二苯基脲化合物、或其藥學上可接受的鹽:
10.一種氘代的二苯基脲化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的化合物是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-l’，1’，I’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，并且所述的化合物是用實施例1所述的方法制備的。
11.一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學上可接受的載體和權利要求9-10中任一所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽。
12.—種權利要求9-10中任一所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抑制磷酸激酶(如raf激酶)的藥物組合物；更佳地，所述的藥物組合物用于治療和預防以下疾病:癌癥。
全文摘要
本發明涉及氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及藥學上可接受的鹽。本發明還涉及含有藥物學上可接受的載體和氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的氘代二苯基脲可用于治療和預防癌癥以及相關的疾病。
文檔編號C07D213/81GK103254126SQ20131017613
公開日2013年8月21日 申請日期2008年9月19日 優先權日2008年9月19日
發明者吳國璋 申請人:蘇州澤璟生物制藥有限公司