專利名稱：阿法替尼中間體的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種阿法替尼中間體的制備方法。
背景技術：
阿法替尼(Afatinib，化學名為4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉)是由德國的勃林格殷格翰公司研發的首個用于表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期肺癌、乳腺癌和腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過美國食品藥品管理局(FDA)的快速審批通道，商品名為Tovok。勃林格殷格翰公司的原研的世界專利第W00250043A1號和第W003094921A2號報道了阿法替尼的制備方法:以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)為原料，依次經過取代、還原、酰胺化和胺化等官能團的轉換反應，得到阿法替尼。
權利要求
1.一種阿法替尼中間體2-腈基-4-[4-(N，N- 二甲基氨基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-5-[⑶_(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺⑴的制備方法，
2.根據權利要求1所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應的原料為3-硝基-4-羥基苯腈(II)和(S)-3-羥基四氫呋喃，其投料摩爾比為1: 1-3。
3.根據權利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應的促進劑一為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二對氯芐基、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N'，N'-四異丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。
4.根據權利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應反應的促進劑二為三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亞甲基三丁基正膦。
5.根據權利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
6.根據權利要求1所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應的原料為3-氨基-4-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)與4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯,其投料摩爾比為1: 1-2。
7.根據權利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。
8.根據權利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或二甲亞砜。
9.根據權利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應的溫度為0_60oC。
全文摘要
本發明揭示了一種阿法替尼中間體的制備方法，包括如下步驟以對羥基苯腈為起始原料，依次通過硝化、醚化、還原、酰胺化、硝化和還原等步驟，制備得到2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)。該制備方法工藝穩定、原料易得、成本低廉，所有反應均為經典反應，適合工業化放大要求。
文檔編號C07D307/20GK103254156SQ20131017369
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月10日 優先權日2013年5月10日
發明者許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農