用于制備新木欖二硫醇的中間體、其合成方法、中間體和用途
【專利摘要】本發明涉及制備具有抗II型糖尿病活性的天然產物新木欖二硫醇的新型中間體、其合成方法及其中間體，以及制備新木欖二硫醇的方法。本發明提供的新木欖二硫醇的合成方法，合成路線新穎，操作簡便，收率高，安全性好，適合工業化生產，解決目前該化合物僅能夠由紅樹林植物浸膏中效率極低的提取分離制備的問題。式I。
【專利說明】用于制備新木欖二硫醇的中間體、其合成方法、中間體和用 途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學合成領域，更具體而言，本發明涉及制備具有抗II型糖尿病活性 的天然產物新木欖二硫醇（bruguiesulfurol)的新型中間體、其合成方法及其中間體，以及 制備新木欖二硫醇的方法。
【背景技術】
[0002] 新木欖二硫醇是從紅樹林植物木欖中分離得到的一種具有全新骨架結構的五元 環二硫化合物（Phytochemistry2009, 70, 2096-2100)，其結構式如下所示：
[0003]
【權利要求】
1. 一種如下式II所示的化合物：
其中，R為保護基，優選地，所述保護基為對溴苯甲酰基、對氯苯甲酰基、對碘苯甲酰基 或四氫吡喃基，更優選為對溴苯甲酰基或四氫吡喃基，最優選為四氫吡喃基。
2. -種權利要求1所述的化合物的制備方法，該方法包括：
c)使式III化合物與二硫化鈉在相轉移催化劑作用下反應得到式II化合物， 其中，R的定義如權利要求1所述，以及X為氯、溴或碘。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中，在步驟c)中，所述式III化合物與二硫化鈉的摩 爾比為1:1?5,更優選1:1?2 ;所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、 四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三 甲基氯化銨；反應所用溶劑為二氯甲烷或氯仿與水的混合溶劑；反應溫度為〇°C?50°C，更 優選0°C?20°C ;和/或，反應時間為1?40小時，更優選2?15小時。
4. 根據權利要求2所述的方法，其中，所述式III化合物由以下步驟制備：
a) 使式V化合物經開環反應得到式IV化合物，其中，X的定義如權利要求2所述； b) 將式IV化合物的羥基進行保護得到式III化合物，其中，R的定義如權利要求1所 述。
5. 根據權利要求4所述的方法，在步驟a)中，所述開環反應在鹽酸、氫溴酸或氫碘酸的 存在下進行，其中，優選地，式V化合物與鹽酸、氫溴酸或氫碘酸的摩爾比為1:1?5,更優選 1:1?3 ;優選地，反應所用溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氧六環、苯、甲苯、水或其混合物；優選 地，反應溫度為-40°C?室溫，更優選-20°C?0°C，最優選-10°C?0°C ;和/或，優選地，反 應時間為1?10小時，更優選1?5小時。
6. 根據權利要求4所述的方法，在步驟b)中，使所述式IV化合物與3, 4-二氫吡喃在 催化劑的作用下得到羥基被四氫吡喃基保護的式III化合物，其中，優選地，所述式IV化合 物與3, 4-二氫吡喃的摩爾比為1:1?10,更優選1:1?3 ;所述催化劑為選自對甲苯磺酸、 吡啶對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸、乙酸和樟腦磺酸中的一種或多種；反應所用溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、二氧六環、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亞砜或其混合物； 優選地，反應時間為2?10小時；和/或，優選地，反應溫度為-78°C?室溫。
7. -種新木欖二硫醇的合成方法，該方法包括：
d)使式II化合物經過氧化并脫保護得到式I化合物，其中，R的定義如權利要求1所 述。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中，在步驟d)中，所述氧化劑為間氯過氧苯甲酸或過 氧叔丁醇；反應所用溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環或氯仿；反應溫度為0°C? 60°C，更優選0°C?20°C ;和/或，反應時間為1?40小時，更優選2?15小時。
9. 根據權利要求7所述的方法，其中，在步驟d)中，用式4化合物在氧化劑作用下進行 氧化并脫保護得到化合物式I，反應式如下：
其中，THP指的是四氫吡喃基。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中，所述式4化合物按下述方法制備：
在步驟a)中，以式1化合物為起始原料，在氫溴酸的作用下，打開環氧得到式2化合 物； 在步驟b)中，式2化合物與3, 4-二氫吡喃在吡啶對甲苯磺酸鹽的催化作用下得到羥 基被保護的式3化合物， 在步驟c )中，式3化合物與二硫化鈉水溶液在相轉移催化劑四丁基溴化胺的作用下反 應生成式4化合物。
【文檔編號】C07D409/12GK104140412SQ201310165150
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月7日 優先權日:2013年5月7日
【發明者】郭躍偉, 沈旭, 陳靜, 龔景旭, 陳莉莉 申請人:中國科學院上海藥物研究所