專利名稱：一種制備硝呋太爾的方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成領域，是到一種硝呋太爾的合成方法。
背景技術：
硝呋太爾(Nifutatel)是硝基呋喃衍生物，化學名為5_[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃)甲叉]氨基]-2-噁唑烷酮，是由意大利普利(PoLi)化學工業公司獨家開發生產的一個主要用于婦科混合性感染的新藥。該藥是一個廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強的殺滅作用。對治療婦科常見的由滴蟲、白色念珠菌、細菌等引起的陰道感染有較好的療效。目前以片劑、膠囊劑等劑型在我國及其他許多國家上市。通過查閱文獻發現制備硝呋太爾原料藥的合成路線中，關鍵的合成路線如下:
權利要求
1.一種硝呋太爾的合成方法，其特征在于包括如下步驟: 甲硫基環氧丙烷與80%的水合肼于80-85°C發生單取代反應，反應完畢后減壓蒸出水合肼及水后直接進行下一步反應:
2.一種如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中，甲硫基環氧丙烷需要逐漸加入80%的水合肼中，水合肼既充當反應物又充當反應溶劑；反應溫度為60-85°C，優選為80-85°C ;甲硫基環氧丙烷與水合肼的摩爾比為1:廣1:5，優選為1:2.5^1:3.5，反應完畢后控制反應液80-85°C減壓蒸除水合肼(真空度控制< 0.09MPa)，此真空度條件下進行減壓蒸餾直至無液體蒸出，然后加入乙醇采取“乙醇帶水”的方法以將反應液中的水蒸除干凈避免對下步反應產生影響，該方法避免使用高真空操作。
3.—種如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中所采取的堿性催化劑為甲醇鈉、乙醇鈉等強堿，優選甲醇鈉；反應溶劑為甲醇，反應溫度為60-70°C ；3-甲硫基-2-羥基丙基肼與碳酸二乙酯的摩爾比為I 1:2，優選為I 1:1.5 ；3-甲硫基-2-羥基丙基肼與甲醇鈉的摩爾比為1:0.1 1:0.4，優選為1:0.2 1:0.3。
4.一種如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中，酸性水解溶劑為稀鹽酸、稀硫酸等酸性溶劑，優選10%稀硫酸溶液，反應溶劑為甲醇、乙醇、95%乙醇等，優選95%乙醇，反應溫度為70-80°C ;5-硝基糠醛二乙酯與濃硫酸的摩爾比為1:0.5^1:2，優選為1:0.5 1:1。
5.一種如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中，中間體N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)的乙醇溶液與5-硝基糠醛(B1)的95%乙醇溶液采取“一勺燴”的方法制備得到硝呋太爾粗品，反應溫度為20-25°C。
6.一種如權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)中重結晶溶劑為甲酸、乙酸等酸類有機溶劑；打漿溶劑為甲醇、乙醇等醇類溶劑。
7.—種如權利要求1與6所述的方法，其特征在于重結晶溶劑優選為乙酸，打漿溶劑優選乙醇；硝呋太爾粗品與乙酸的質量比為1:5 1:10，優選1:7 1:8，硝呋太爾與乙醇的質量比為1:4 1:10， 優選1:5 1:6，重結晶溫度為80-100°C，優選80-85°C。
全文摘要
本發明屬于藥物合成領域，提供了一種合成硝呋太爾的新方法。本發明所述硝呋太爾的合成方法創新性的采取“乙醇帶水”的后處理方法得到中間體3-甲硫基-2-羥基丙基肼(A1)，避免了高真空減壓蒸餾中間體3-甲硫基-2-羥基丙基肼(A1)，并采取“一勺燴”法制備得到硝呋太爾，簡化了制備中間體N-氨基-5-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮(A2)及5-硝基糠醛(B1)的后處理操作，而且所得到的硝呋太爾純品純度達到99.8%以上，收率達到30%以上。本發明所述硝呋太爾的合成方法簡便易控、后處理操作簡單易行、更有利于工業化生產，而且所使用原料國內均有供應，環境污染小，原料價廉易得。
文檔編號C07D413/12GK103232445SQ20131015804
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月2日 優先權日2013年5月2日
發明者張淑蘭, 王毅飛, 辛丕明, 宗利斌 申請人:中國醫藥研究開發中心有限公司