專利名稱：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物的制作方法
瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物本申請是2010年3月10日提交的發明名稱為“瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物”的第201080016152.0號中國發明專利申請的分案申請。本發明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內醚衍生物。EP0521471首次公開了為7_[4_ (4_氟苯基)_6_ (1-甲基乙基)_2_(甲基-甲基磺酰基-氨基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羥基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制劑。US4，681，893首次公開作為內酯的反式-6-[2_(3-或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮化合物。該文獻還公開了其相應的開環酸等同物，SP具有與HMG-CoA抑制劑類似活性的阿托伐他汀及其類似物。然而，內酯化合物顯然不具有其自身的固有活性。相應的開環酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作膽固醇生物合成抑制齊[J。US4, 681，893還公開了制備這類化合物的多種方法。EP0409281首次公開了反式_5_ (4_氟苯基)_2_ (1-甲基乙基)-N，4- 二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的R型開環酸的阿托伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-((lO]異構體形式的阿托伐他汀均為有效的HMG-CoA酶抑制劑。Clin Invest Med, Volume24,No5,p258_72, 2001 (Baker 和 Tamopolsky)公開了當具有開放式醇酸構象的他汀類藥物有活性時，內酯閉環類似物為惰性的。在堿性pH下肝水解開環(decyclises)并因此通過活性開環種的形成而體內活化內酯前藥洛伐他汀和辛伐他汀。然而，這類化合物具有的問題是大量的第一通路代謝導致生成的開環他汀類的迅速清除。
類似地，Trendsin Pharmacological Sciences,第 19 卷，第 I 期，1998 年 I 月 I日，第26-37頁公開了必須將惰性內酯代謝為其相應的開放式醇酸形式從而抑制HMG-CoA還原酶。內酯形式以及開環活性形式可能遭受持續期間的穩定性問題。這代表在制備活性成分的過程中或在藥房中長期儲存所述活性成分的過程中的重要問題。例如，在脫水反應中可能發生羥基的損失。生成的分解產物可具有與內酯羰基共軛的雙鍵并且這將傾向有利于可能的分解產物。同樣地，在開環形式中，可能的分解產物中的一種還能具有與酸羰基共軛的雙鍵。因此，本發明的目的是提供具有藥物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內醚衍生物。目的還在于提供具有改善的穩定性的化合物。理想地，化合物具有延長的保質期。本發明的目的是提供通過容易工業規模化的合成方法能制備的化合物。本發明的目的還在于提供能經濟和可靠制備的化合物。目的還在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本發明提供了實現一個或多個上述目的的化合物。根據一方面，本發明提供了通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物:
權利要求
1.通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物:
2.如權利要求1所述的化合物，其中Rlb為CV6烷基。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R2b為-CONR9bRicib,其中R9b為H且Ricib為芳基。
4.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中R3b為芳基。
5.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中R4b為任意取代的芳基。
6.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中Rlb為異丙基，R2b為-CONHPh，R3b為苯基以及R4b為4-氟苯基。
7.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中R5選自氫、C^6烷基、芳基、CV6烷基芳基、C1^6烷酰基芳基、雜芳基、CV6烷酰基雜芳基和CV6烷基雜芳基。
8.如權利要求7所述的化合物，其中R5為氫。
9.如權利要求7所述的化合物，其中R5選自-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph。
10.如權利要求9所述的化合物，其中R5為芐基。
11.如權利要求7所述的化合物，其中R5為CV6烷酰基吡啶，任選地其中R5為3-甲酰氧基批唳。
12.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中R6選自C2_6烷基、C1^6鹵代烷基、C2_6烯基、C3_6環烷基、芳基、雜芳基和Cu烷基雜芳基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中R6選自乙基、丙基、丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氣丁基和丙稀基。
14.如權利要求1-11中任一權利要求所述的化合物，其中R6為任意取代的芳基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中R6選自Cm烷氧基取代的苯基和鹵素取代的苯基，任選地其中R6選自2，4，6-三氟苯基和2，4-二甲氧基苯基。
16.如權利要求1-11中任一權利要求所述的化合物，其中R6選自C2_6烷基、C3_6環烷基、C2_6稀基和芳基，任選地其中R6選自乙基、丙基、丁基、環己基和稀丙基。
17.如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中R5和R6選自如下組合:R5為氫且R6為任意取代的芳基；或者R5為任意取代的芐基且R6為任意取代的C2_6烷基、任意取代的C2_6烯基或Cu鹵代烷基；或者R5為C^6烷酰基雜芳基且R6為任意取代的C2_6烷基；或者R5為氫且R6為C2_6烷基、C3_6環烷基或任意取代的芳基。
18.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中R7為H且R8為H。
19.如前述權利要求中任一權利要求所述的化合物，其中Ra為H，Rb為H且m=0、n=l以及o=0 ;或者各個1^為札各個妒為!1且111=2、11=0以及0=0。
20.如權利要求1所述的化合物，其具有的結構選自:
全文摘要
本發明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀類似物的發現。
文檔編號C07D405/06GK103224490SQ20131015023
公開日2013年7月31日 申請日期2010年3月10日 優先權日2009年3月10日
發明者德里克·琳達賽, 彼得·杰克遜, 斯蒂芬·欣德利, 因德爾·巴姆拉 申請人:萊德克斯制藥有限公司