專利名稱：一種沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機合成領域，具體涉及一種沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備。
背景技術：
隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，細菌耐藥性問題日益嚴重。20世紀50年代發現的獸用妙林類抗生素因其對許多革蘭氏陽性菌及支原體(Mycoplasma)感染有獨特療效，并且該類藥物具有和其他藥物之間不會出現交叉耐藥性等特點，受到了廣泛關注。通過不斷對其結構改造的研究，在1984年由Sandoz公司合成的第二代截短側耳素類抗生素鹽酸沃尼妙林(Valnemulin Hydrochloride)，因其具有抗菌譜廣，并且對多種細菌、鏈球菌以及支原體具有良好的抗菌活性等特點，于1999年被歐共體批準用于預防與治療由豬痢疾短螺旋體感染引起的豬痢疾和由肺炎支原體感染引起的豬地方性肺炎，在2004年I月又被歐共體批準用于預防由結腸菌毛樣短螺旋體感染引起的豬結腸螺旋體病和由胞內勞森菌引起的豬增生性腸炎，并且是歐洲藥品審評委員會批準的唯一允許在飼料中長期添加使用的抗生素。有關鹽酸沃尼妙林的合成路線。Heinz Berner申請的專利US4675330中采用氨基被叔丁氧羰基(BOC)作為D-纈氨酸的保護基，最后需要價錢昂貴的Pd/活性炭脫保護基。在此基礎上Ingolf Macher報道的專利US5284967中通過制備氨基酸鄧鹽的方法，來對D-纈氨酸的氨基進行保護，只需要鹽酸就可以將保護基脫除，但是此方法采用冷凍干燥法對產物進行分離，此方法耗能高，效率低且得到的目標產物不能達到藥典上對純度的要求，很難實現工業化。此外，合成過程中還使用了性質活潑的氯甲酸酯，增加了生產過程中的危險性。
發明內容
本發明為解決現有技術中存在的問題，提供一種新的沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備工藝，其用價錢更為便宜的特戊酰氯代替氯甲酸酯，此工藝具有操作簡單、成本較低、收率和純度高等特點。本發明采用以下技術方案予以實現，反應式如下:
權利要求
1.一種沃尼妙林的制備方法，其特征在于其包括下述步驟: ⑴帶氨基保護基的沃尼妙林的制備:將具有氨基保護基的D-纈氨酸鹽溶解到有機溶劑中，降溫，加入催化劑和特戊酰氯，向反應體系中滴加14-0-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林乙酸乙酯溶液，低溫反應，得到帶氨基保護基的沃尼妙林； ⑵沃尼妙林的制備:向步驟⑴中的溶液體系中加入水，用酸脫除保護基，用飽和NaHCO3溶液調節PH，分離固體得到沃尼妙林。
2.根據權利要求1所述的一種沃尼妙林的制備方法，其特征在于，步驟⑴中將具有氨基保護基的D-纈氨酸鹽溶解到有機溶劑中，加入催化劑和特戊酰氯，降溫至-2(T0 °C，攪拌I 3 h,向反應體系中滴加14_0_[ (2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫甲擬基]目特林乙酸乙酯溶液，降溫至-2(T0 °C，攪拌1-3 h，得到帶有氨基保護基的沃尼妙林。
3.根據權利要求1所述的一種沃尼妙林的制備方法，其特征是在于，所述具有氨基保護基的D-纈氨酸鹽和特戊酰氯的摩爾比為1:x，其中X取值范圍為1.0 < X彡1.5 ;具有氨基保護基的D-纈氨酸鹽和14-0-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林的摩爾比為y:l，y取值范圍為1.0<y< 1.5。
4.根據權利要求1所述一種沃尼妙林的制備方法，其特征在于，步驟⑴所述中的具有氨基保護基的D-纈氨酸鹽為cbz-D-纈氨酸鉀鹽。
5.根據權利要求1所述一種沃尼妙林的制備方法，其特征在于，步驟⑴所述有機溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯。
6.根據權利要求1所述一種沃尼妙林的制備方法，其特征在于，步驟⑴所述催化劑為吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N-乙基嗎啉或三乙胺。
7.根據權利要求1所述 一種沃尼妙林的制備方法，其特征是:所述步驟⑵為向步驟⑴中的溶液體系加入水，20 °C下加入HBr水溶液調節pH到f 2，攪拌2 h，用飽和NaHCO3溶液調節PH到9 10，分離固體。
8.根據權利要求1所述一種沃尼妙林的制備方法，其特征是:所述水與步驟⑴有機溶劑的比例為1:1 2 (V/V)0
9.一種沃尼妙林鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，將權利要求1-8任一項所得到的固體用甲基叔丁基醚溶解，使用鹽酸調節PH，加飽和NaCl水溶液析出固體，過濾，結晶，干燥，得鹽酸沃尼妙林固體。
10.根據權利要求9所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，將得到的固體用甲基叔丁基醚溶解，鹽酸調節PH到f 2，加飽和NaCl水溶液析出固體，用乙酸乙酯溶解，滴加環己烷，過濾，在40 °C下真空干燥，得鹽酸沃尼妙林固體。
全文摘要
本發明涉及一種沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備方法，包括用氨基保護的D-纈氨酸與特戊酰氯反應生成混合酸酐，然后與14-O-[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫甲羰基]目特林縮合反應制得具有氨基保護基的沃尼妙林，最后用酸處理脫除保護基，結晶得到沃尼秒林，然后與酸反應生成鹽酸鹽。本發明制備方法科學，技術先進，具有成本低，產品收率及純度高等優點。
文檔編號C07C319/20GK103193692SQ20131014234
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月23日 優先權日2013年4月23日
發明者趙地順, 付江濤, 梁策, 鄭連義, 張娟, 王薇, 葛京京, 劉猛帥 申請人:河北科技大學