專利名稱：苯溴馬隆的關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體的制備方法，尤其涉及苯溴馬隆藥物關鍵中間體2-乙基-3-對輕基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝。
背景技術：
苯溴馬隆(Benzbromarone)是由法國Labaz公司研制開發的一種尿酸排泄促進齊U，1971年在德國上市，臨床上用于加快尿酸的排泄和痛風的治療。2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃是合成苯溴馬隆的一個關鍵中間體。國內外文獻中已公開的2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的合成方法均是以2-乙基-3-對甲氧基苯甲酰-苯并呋喃為原料以吡啶鹽酸鹽為催化劑在210 220°C的條件下反應。該工藝所用的催化劑吡啶鹽酸鹽極易吸潮，不易制備保存，較難采購。由于吡啶鹽酸鹽的質量不穩定性導致該步的收率波動較大(63%-85%)。210 220°C的高溫反應不利于工業化大生產。一般工廠的設備僅能保證130°C以下的化學反應。超過該溫度的反應需要采用特殊的加熱方式這不僅增加了生產成本而且溫度過高對車間的安全生產帶來一定的隱患。因此尋求穩定可靠的適合于工業化大生產的2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝是非常重要和迫切的。
發明內容
本發明的目的是提供一種苯溴馬隆藥物的關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝。本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是:
—種苯溴馬隆的關鍵中間體2-乙基-3-對輕基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝,其特征在于:該工藝包括以下步驟:(I)以2-乙基-3-對甲氧基苯甲酰-苯并呋喃為原料以烷基苯為反應溶劑，以一定量的酸性催化劑在60 120°C反應2 16小時；(2)冰水冷卻后加入少量稀鹽酸，分出水層，有機層減壓蒸餾回收溶劑，有機層濃縮至干，待用；(3)在步驟(2)所得到有機層濃縮液中加入稀堿液，分出水層，該水層中加入稀鹽酸調節PHl 4，后加入氯鹵代烷萃取，將萃取液緩慢蒸餾至干，得固體；(4)將步驟(3)中的固體用石油醚重結晶分離得到2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃，收率為90%以上，液相含量> 98%。反應式為:
權利要求
1.一種苯溴馬隆的關鍵中間體2-乙基-3-對輕基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝,其特征在于:該工藝包括以下步驟: (1)以2-乙基-3-對甲氧基苯甲酰-苯并呋喃為原料以烷基苯為反應溶劑，以一定量的酸性催化劑在60 120°C反應2 16小時； (2)冰水冷卻后加入少量稀鹽酸，分出水層，有機層減壓蒸餾回收溶劑，有機層濃縮至干，待用; (3)在步驟(2)所得到有機層濃縮液中加入稀堿液，分出水層，該水層中加入稀鹽酸調節PHl 4，后加入鹵代烷萃取，將萃取液緩慢蒸餾至干，得固體； (4)將步驟(3)中的固體用石油醚重結晶分離得到2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃，收率為90%以上，液相含量彡98%，反應式為:
2.根據權利要求1所述的一種苯溴馬隆的關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的烷基苯反應溶劑為甲苯、乙苯或二甲苯。
3.根據權利要求1所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的酸性催化劑為Lewis酸。
4.根據權利要求3所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的酸性催化劑為Lewis酸為ZnCl2、FeCl3、AlCl3、BF3、SnCl4、或 TiCl4。
5.根據權利要求1所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的原料2-乙基-3-對甲氧基苯甲酰-苯并呋喃與酸性催化劑的摩爾當量比為1:1.1 5.0。
6.根據權利要求1所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的催化反應溫度為70 95°C。
7.根據權利要求1所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的催化反應時間為4 12小時。
8.根據權利要求1所述的苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝，其特征在于所述的步驟(4)中所用的鹵代烷為一氯甲烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
全文摘要
苯溴馬隆一種關鍵中間體2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃的制備工藝。該工藝包括(1)以2-乙基-3-對甲氧基苯甲酰-苯并呋喃為原料以烷基苯為反應溶劑，以一定量的酸性催化劑反應；(2)冰水冷卻后加入少量稀鹽酸，分出水層，有機層減壓蒸餾回收溶劑，有機層濃縮至干；(3)在步驟(2)所得到有機層濃縮液中加入稀堿液，分出水層，該水層中加入稀鹽酸調節pH1～4，后加入鹵代烷萃取，將萃取液緩慢蒸餾至干，得固體；(4)將步驟(3)中的固體用石油醚重結晶分離得到2-乙基-3-對羥基苯甲酰-苯并呋喃。收率為90%以上，液相含量≥98%。該工藝生產易于控制，成本大幅下降，便于實現工業化大生產。
文檔編號C07D307/80GK103242271SQ20131012447
公開日2013年8月14日 申請日期2013年4月11日 優先權日2013年4月11日
發明者唐金龍, 王建柏, 陳黎明, 盧偉康 申請人:宜昌長江藥業有限公司