一鍋法制備頭孢替坦酸的新工藝的制作方法
【專利摘要】本發明敘述了一種一鍋法制備頭孢替坦酸的方法，它包括：以7-MAC，溴乙酰溴，異噻唑三鈉鹽為主要原料，經過溴乙酰化、脫二苯酯保護、對接、重排后精制得到頭孢替坦酸，頭孢替坦酸質量符合JP16版和USP34版藥典標準。
【專利說明】一鍋法制備頭孢替坦酸的新工藝
【技術領域】
[0001] 本發明涉及頭孢替坦酸的制備方法，屬于抗生素領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢替坦酸（Cefotetan)，化學名為（61?，75)-7-[[4-(1-氨基-3-羥基-1，3-二 氧代丙烷-2-基亞基）1，3_二硫雜環丁烷-2-甲酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(l-甲基四 唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由日本 藤澤公司研制，于八十年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了該品在除日本以外的 上市銷售權。頭孢替坦屬于β_內酰胺類廣譜抗生素，具有第三代頭孢菌素類抗菌譜廣的 特性，對β-內酰胺酶穩定，對革蘭陰性桿菌特別是腸桿菌科細菌有強大的抗菌活性，對革 蘭陽性金黃色葡萄球菌作用不及一代與二代頭孢菌素，臨床主要用于呼吸道，肺部感染，腹 部感染，尿路感染，婦科感染及中耳炎等。
[0003] 關于頭孢替坦酸的合成，有如下報道：
[0004] W02007/122628和CN102250125中報道的合成路線如下：
[0005]
【權利要求】
1. 一種一鍋法制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于，其包括以下步驟： a、 在一定溫度下，在二氯甲烷中，7-MAC和溴乙酰溴在堿的作用下酰化得到 Cefotetan-Ι的二氯甲燒溶液； b、 在一定溫度下，在催化劑作用下，步驟a中得到的溴乙酰化-7-MAC的二氯甲烷溶液 和氯化氫氣體進行脫保護反應經成鹽得到Cefotetan-2的水溶液； c、 在一定溫度下，在水中，步驟b中得到的Cefotetan-2的水溶液和異噻唑三鈉鹽對接 后得到Cefotetan-3的水溶液； d、 在一定溫度下，在水中，步驟c中得到Cefotetan-3的水溶液在二氧化碳氣體調節pH 值進行重排反應后用有機溶劑重結晶得到頭孢替坦酸粗品； e、 在一定溫度下，在有機溶劑中，步驟d中得到的頭孢替坦酸粗品重結晶后得到精品 頭孢替坦酸。
2. 根據權利要求1所述的制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于步驟a中反應溫度 為-30?20°C，優選-10?10°C ;所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二乙胺、吡啶及吡啶衍生物、三甲胺、二甲胺、N，N-二甲基 苯胺、N，N-二乙基苯胺、哌啶及哌啶衍生物等有機或無機堿中的一種或兩種。
3. 根據權利要求1所述的制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于步驟b中所用的催化劑 為苯甲醚；反應溫度為-70?-10°C，優選-50?-20°C ;成鹽多用的堿為氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機堿的一種或兩種。
4. 根據權利要求1所述的制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于步驟c中反應溫度 為-20 ?40°C，優選-10 ?20°C。
5. 根據權利要求1所述的制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于步驟d中反應溫度 為-20?40°C，優選-10?20°C;重結晶所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲 基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、環己烷、乙腈、四氫呋喃、1，4_二氧六環、 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或兩種；重排反應pH值控制范圍為7.0? 8. 5,優選 7. 5 ?8. 0。
6. 根據權利要求1所述的制備頭孢替坦酸的方法，其特征在于步驟e中所用的有機溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、 環己烷、乙腈、四氫呋喃、1，4_二氧六環、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有機溶劑中的一種或 兩種；反應溫度為-20?40°C，優選0?20°C。
【文檔編號】C07D501/04GK104086572SQ201310110073
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2013年4月1日 優先權日:2013年4月1日
【發明者】吳彬, 胡國剛, 李青霖 申請人:北京澳林森科技有限公司