專利名稱：一種青蒿素的高效合成方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥領域，具體是指一種涉及抗瘧疾類藥物青蒿素的制備方法。
背景技術：
青蒿素(Artemisinin),從中藥黃花蒿中提取的有過氧基團的倍半職內酯抗痕疾類藥物，是中國發現的第一個被國際公認的天然藥物。青蒿素的抗瘧機理與其它抗瘧藥不同，它的主要作用是通過干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，而非干擾葉酸代謝，從而導致蟲體結構全部瓦解。另外，以青蒿素為原料，還可合成多種其衍生物，如雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。這些青蒿素類藥物毒性低、抗虐性強，被WTO批準為世界范圍內治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。目前藥用青蒿素是從中藥青蒿即菊科植物黃花蒿的葉和花蕾中分離獲得的。由于青蒿的采購、收獲，直至工廠加工提取，環節較多，費時費力，且不同采集地和不同采集期青蒿品質有很大的差別，同時，大量采集自然資源，必然會破壞環境和生態平衡，導致資源枯竭。因此，為增加青蒿素的資源，世界各國都在加緊開展青蒿素及其衍生物的開發研究，長期穩定地和大量地供應青蒿素成為各國科學家面臨的嚴峻考驗。所以，開發青蒿素的化學合成，不僅節約資源，對環境友好，同時還可以降低患者的用藥成本，更為有效地抑制瘧疾對人類造成的危害。專利US4992561以二氫青蒿酸為原料，采用光化學的方法來引入過氧鍵。由于光化學自身的限制，如操作繁瑣，不宜大規模生產，因此很難實現工業化生產。文獻(Tetrahedron, 1986, 42, 819-828)報道了用(R) _(+)_香草醒為原料來合成青蒿素的方法，然而由于合成路線長，總收率低， 原子經濟性差。加之也是采用光化學的方法來引入過氧鍵，難以實現工業化生產。其他如Mitchell A.Avery (J.Am.Chem.Soc.，1992.114.974-979)報道的利用胡薄荷酮為原料合成青蒿素，其合成路線較長、收率低。同時利用臭氧引入過氧鍵，操作困難，安全性較差，工業化前景不高。如能利用傳統的化學合成方法實現過氧鍵的引入，不僅可操作性強，也非常有可能實驗工業化生產。文獻(J.Am.Chem.Soc.，1964，86，3880，J.Am.Chem.Soc.，1968，90，975)報道在一定的催化劑存在下，利用氧氣產生單線態氧，進而也可以代替光化學的方法實現過氧鍵的引入。專利W02009088404曾報道過經鑰酸鈉為催化劑，以過氧化氫為氧化劑引入過氧鍵。然而其得到的產物選擇性較差，副產物多，導致最終青蒿素的總收率低(〈20%)，也難以實現工業化生產。綜上所述，現有關于青蒿素的制備方法存在著合成路線長，操作繁瑣，原子經濟性差，總產率低，不利于環保和工業化生產
發明內容
本發明的目的就是為了克服現有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、操作簡單及成本低廉并且總收率高的青蒿素的高效制備方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現:本發明涉及抗瘧類藥物青蒿素的全新制備方法，具體是指由青蒿酸到青蒿素的合成技術。該方法可通過以下兩種路線中任一種實現:路線一:第一步:以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機溶劑中經還原反應得到二氫青蒿酸2;第二步:二氫青蒿酸2有機溶劑中過氧化物和金屬催化劑的作用下經過氧化反應得到過氧化二氫青蒿酸3;第三步:過氧化二氫青蒿酸3在有機溶劑中經酸催化重排反應并純化得到目標化合物青蒿素I。路線二:第一步:以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機溶劑中經還原反應得到二氫青蒿酸2;第二步:二氫青蒿酸2在有機溶劑中通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4;第三步:二 氫青蒿酸衍生物4在有機溶劑中用過氧化物和金屬催化劑的作用下經過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5;第四步:過氧化二氫青蒿酸衍生物5在有機溶劑中經酸催化重排反應并純化得到目標化合物青蒿素I。本發明的路線如下:
昏昏來
OOO\H ^
I' V,
OO
45上述兩種路線中，所述青蒿酸是指:在青蒿素提取過程中的副產物形式或通過發酵方法得到的青蒿酸。上述兩種路線中，所述的青蒿酸的還原反應中所用的催化劑包括負載于木炭的鈀或氫氧化鈀、負載于三氧化二鋁的銠、Raney鎳、氧化鉬等所有可用于該反應的催化劑，青蒿酸與催化劑的摩爾比為1:0.01 1，反應的溶劑可以為包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、四氫呋喃、甲苯等所有可用于該反應的極性及非極性溶劑，優選甲醇，反應所用氫氣的壓力為I lOObar，優選50bar，反應溫度為-50 60°C，優選25°C。上述兩種路線中，所述的青蒿酸在氯化鎳/硼氫化鈉的條件下的還原反應中，溶劑可以為包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、四氫呋喃、甲苯等所有可用于該反應的極性及非極性溶劑，優選甲醇，青蒿酸與氯化鎳、硼氫化鈉的摩爾比為1:0.01 10:1 20，反應溫度為-50 60°C，優選-40°c。上述路線二步驟二中，所述的對羧基保護是指在堿性存在下，二氫青蒿酸2在有機溶劑中經過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4，其中:二氫青蒿酸2與堿的用量摩爾比為1:(1 30),反應溫度為-50 60°C ;所述的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿。上述路線二中，所述的二氫青蒿酸在有機溶劑中經過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4，其中R-可以為烷基、烯基、炔基、芳基、環烷烴基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS或TBDPS等所有可以用于保護羧基的基團。所用的保護試劑為相應的鹵化物或其它形 式的適合羧基保護的試劑，如碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸_2，2，2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氫吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、芐基氯、芐基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯、叔丁基二苯基硅基氯。二氫青蒿酸與保護試劑的摩爾用量比是1:1 10。(其中MOM是甲氧甲基，TMS是二甲基娃基，THP是四氧卩比喃基，Ac是乙酸基，Ms是甲橫酸基，Ts是對甲苯磺酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是新戊酰基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基)。進一步的，其中烷基是指具有CnH2n+1結構通式的、直鏈或支鏈的脂肪烴基，n=l
8,如甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基-1-丙基、2_甲基-2-丙基、2_甲基-1-丁基、3_甲基-1- 丁基、2-甲基-3- 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、
4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等直鏈或支鏈烴基。烯基是指含有一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己二間烯基、2-乙基己烯基等直鏈或支鏈烴基。炔基是指含有一個或多個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8炔基包括乙炔基，丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基、5-甲基-2-庚炔基等直鏈或支鏈烴基。芳基是指包含單環或多環的芳烴基或雜芳烴基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、二聯苯基、三聯苯基、三基苯甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-聯苯乙基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，其中芳環上可帶有一個多個取代基。環烷烴基是指包含一個或多個環、飽和或不飽和的烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環萜基、環丁烯基、環丙烯基、環戊烯基、環己烯基，其中環上可帶有一個或多個取代基。上述路線二的第二步中，所用溶劑包括四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、異丙醇、DMF、DMSO等所有可用于該反應的常用有機溶劑，優選二氯甲烷，其用量為100 5000mL/摩爾，反應溫度為-50 60°C，優選25°C。所用堿包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑等可用于該反應的無機堿或有機堿。上述兩種路線中，所述的氧化反應中:所用溶劑包括丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMS0、苯等可用于該反應的常用有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾，反應溫度為-78 60°C，優選溫度_40°C。上述兩種路線中，所述的氧化反應中:金屬催化劑包括鈣、鈉、鑰、鉻、鑭、鈰、鎢、鈧、鈦、鋯、釩的鹽類和氧化物，如磷鑰酸、三氧化鉻、氯化鉻、重鉻酸鉀、氯化鈣、次氯酸鈣、氧化鎢、鎢酸鈉、氧化鈧、硝酸鈧、氯化鈧、二氧化鋯、氧氯化鋯、氧化釩、釩酸鈉、硝酸鈰、硫酸高鈰、氧化鈰、氯化鈰、氫氧化鈰、氯化鑭鈰、碳酸鑭鈰、氧化鑭、氯化鑭、氫氧化鑭、硝酸鑭、碳酸鑭、氟化鑭、六硼化鑭、次氯酸鈉、高氯酸鈉等所有可用于該反應的催化劑，催化劑與化合物2或4的摩爾比為1:1 100。上述兩種路線中，所述的氧化反應中:堿包括碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍、N, N，N’，N’ -四甲基乙二胺等可用于該反應的無機堿或有機堿。化合物2或4與堿的摩爾比為 1:0.01 10。
·
上述兩種路線中，所述的氧化反應中:過氧化物包括間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧叔丁醇、過氧乙酸、過氧三氟乙酸等可用于該反應的過氧化物，其中過氧化氫包括30%、50%和70%的過氧化氫水溶液，優選30%的過氧化氫水溶液，化合物2或4與過氧化物的摩爾比為1:1 100。上述兩種路線中，所述的酸催化反應中:溶劑包括丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、環己烷、正己烷、DMF、DMS0、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、苯等可用于該反應的常用有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾，反應溫度為-78 60°C。上述兩種路線中，所述的酸催化反應中:酸包括對甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸銅、三氯化鋁、三氯化鐵、氯化銅、氧化銅、三氧化二鐵、Cu/Dowex樹脂及Cu(Tc)2 (噻吩-2-羧酸銅)等所有可用于該反應的Bronsted酸或Lewis酸。所用酸與過氧化二氫青蒿酸3或過氧化二氫青蒿酸衍生物5的摩爾比為1:1 100。上述兩種路線中，所述的純化方法，包括柱層析和重結晶。柱層析和重結晶所用溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇、環己烷、乙醚、二氯甲烷、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、石油醚、丙酮、乙酸乙酯、正己烷等常用無機溶劑和有機溶劑。本發明中，采用的合成路線具有以下優點:1.以青蒿素提取過程中副產物或通過發酵方法得到的青蒿酸為起始原料，經還原后得到純凈的白色固體二氫青蒿酸2，經優化后產率可達99%。該反應立體選擇性好，產品純度高，反應產率高，易于大規模生產。2.二氫青蒿酸2經過氧化反應得到相應的過氧化物3，反應經簡單處理后可直接投入下一步反應。該反應用傳統的化學方法引入過氧鍵，條件溫和，操作簡便。同時利用本發明所提供的方法，反應的區域選擇性更好，產率高，適合工業化生產。3.過氧化物3經酸催化重排得到化合物I。該反應操作簡便，所用試劑廉價，條件溫和，產率高，整個路線適合于工業化生產。
4.二氫青蒿酸2經過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4。所用試劑廉價，反應條件溫和，后處理方便，產率高，產物不需純化可直接投入下一步反應。5.二氫青蒿酸衍生物4經過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5，產物經簡單處理后可直接投入下一步反應。該反應用傳統的化學方法引入過氧鍵，條件溫和，操作簡便。同時利用本發明所提供的方法，反應的區域選擇性更好，產率高，適合工業化生產。 6.過氧化二氫青蒿酸衍生物5經酸催化重排得到化合物I。該反應所用試劑廉價，條件溫和，后處理方便，產率高，整個路線適合工業化生產。與現有技術相比，本發明涉及的青蒿素的制備方法所用試劑便宜易得，合成路線短，反應選擇性高，制備過程對環境友好，操作及后處理簡單，總收率高，更適合工業化生產。
具體實施例方式本發明可對照以下具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明并不局限于以下實施例。實施例1( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g, 427mmol) >10%Pd/C(4.3mmol)加入到 10OOmT,甲醇中，在-50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、重鉻酸鉀(4.2mmol)、碳酸鉀(4.2mmol)加 A 到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。粗品用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體57g，三步總收率47%。實施例2( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到IOOOmL 異丙醇中，在 25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(IOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、高氯酸鈉(424mmol)、卩比唳(424mmol)加入到 IOOOmL丙酮中。_78°C下,反應混合物慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入醋酸(4.2mol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體60g，三步總收率50%。實施例3( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g，420mmol)、次氯酸鈉(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成 60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的環己烷(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體59g，三步總收率49%。實施例4( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、A1203/Rh (427mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、f凡酸鈉(420mmol)、碳酸氫鉀(420mmol)加入到IOOOmL異丙醇中。25°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的環己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)，反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑。殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體77g，三步總收率56%。實施例5( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到 IOOOmL 甲苯中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、磷鑰酸(424mmol)、碳酸銫(4.2mol)加入到 IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶齊U，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)，反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑。用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體70g，三步總收率58%。實施例6( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) >Raney 鎳(4.3mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氧化鈧(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mol)加入到IOOOmL正丙醇中。60°C 下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成_40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的石油醚(500mL)溶液中加入三氯化鋁(4.2mol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體69g，三步總收率57%。實施例7( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Raney 鎳(427mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、鶴酸鈉(424mmol)、1，8_ 二氮雜雙環[5.4.0] ^--
碳-7-烯(4.2mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氯化鋁(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體54g，三步總收率45%。實施例8( 1) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在氫氣氛圍中(Ibar)-50°C反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、硝酸鑭(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL二氯甲烷中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體61g，三步總收率51%。實施例9(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氧化鑭(42mmol)、三乙胺(420mmol)加入到 IOOOmL乙腈中。_40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體70g，三步總收率58%。實施例10(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL丙醇中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成
二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氫氧化鋪(424mmol)、碳酸鈉(4.2mol)加入到IOOOmL二氯甲烷中。-78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體72g，三步總收率60%。實施例11(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到IOOOmL乙醇中，在室溫氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。
(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化鑭(42mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到 25mL正丁醇中。_40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體64g，三步總收率53%。實施例12(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(4.3mmol)加入到IOOOmL甲醇中，在25°C、氫氣氛圍中(IOObar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、三氧化鉻(4.2mmol)、氫氧化鉀(420mmol)加入到IOOOmL甲醇中。_40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氯化鐵(420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體60g，三步總收率50%。
實施例13(I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氯化鑭(4.2mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL甲苯中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體66g，三步總收率55%。實施例14(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。 反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化鉻(424mmol)、四甲基胍(424mmol)加入到20000mL苯中。_78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸、Cu/DoWex(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體71g，三步總收率59%。實施例15(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh(427mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、次氯酸鈉(424mmol)、咪唑(42mmol)加入到 IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶齊U，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙醚(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙醚重結晶，得無色針狀晶體63g，三步總收率52%。實施例16(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) >10%Pd/C(4.3mmol)加入到 IOOOmLl, 4-二氧六環中，在-50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g，98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氧氯化錯(4.2mmol)、氫氧化鉀(4.2mmol)加入到IOOOmL乙酸乙酯中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成_78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入Cu(TC)2(42mmol)。反應進行6小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體59g，三步總收率49%。實施例17(I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、硝酸鑭(420mmol)、碳酸鉀(420mmol)加入到 IOOOmL丙醇中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶齊U，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入對三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體69g，三步總收率57%。實施例18(I) 二氫 青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd(0H)2/C(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(IOObar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氫氧化錯(4.2mmol)、三乙胺(420mmol)加入到IOOOmL乙醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體61g，三步總收率51%。實施例19(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL甲苯中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、次氯酸鈣(424mmol)加入到IOOOmL乙醇中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用`無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行10小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體69g，三步總收率57%。實施例20(I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化鑭鋪(424mmol)、碳酸銫(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的甲醇(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體65g，三步總收率54%。實施例21(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh(4.3mmol)加入到 IOOOmL 正丁醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氧化鎢(4.2mmol)、N, N, N’，N’ -四甲基乙二胺(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。_40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的正己烷(500mL)溶液中加入氯化銅(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用石油醚重結晶，得無色針狀晶體67g，三步總收率56%。實施例22(I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸鑭鋪(4.2mmol)、氫氧化鋰(4.2mmol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體66g，三步總收率55%。實施例23(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) >Raney 鎳(4.3mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(IOOg, 99%)。
(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成
二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氧化f凡(424mmol)、卩比唳(4.2mol)加入到 IOOOmL 乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成_40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的石油醚(500mL)溶液中加入氧化銅(4.2mol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體64g，三步總收率53%。實施例24( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL甲苯中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、硝酸鑭(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mol)加入到IOOOmL甲醇中。60°C下，向體系中慢慢加入間氯過氧苯甲酸(42mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙 酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用1，4_ 二氧六環重結晶，得無色針狀晶體71g，二步總收率59%。實施例25(I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、次氯酸鈉(420mmol)加入到IOOOmL丙醇中。-78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體61g，三步總收率51%。
實施例26( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氫氧化鋪(42mmol)、三乙胺(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水·硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體70g，三步總收率58%。實施例27( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到IOOOmL乙醇中，在室溫氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、次氯酸鈉(42mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢加入過氧叔丁醇(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的三氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體72g，三步總收率60%。實施例28(1) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鑭(424mmol)、二異丙基乙基胺(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行10小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體67g，三步總收率56%。實施例29(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh (4.3mmol)加入到 IOOOmL 異丁醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氯化鈧(4.2mmol)、1，4_ 二氮雜雙環[2.2.2]辛燒(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。_40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的環己烷(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(42mmol)。反應進行4 小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體64g，三步總收率53%。實施例30( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd (OH) 2/C (427mmol)加 Λ 到 IOOOmL 異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化隹丐(424mmol)、碳酸氫鈉(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體61g，三步總收率51%。實施例31( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、硝酸鈧(42mmol)、氫氧化鉀(420mmol)加入到 IOOOmL乙醚中。_40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氧化鐵(420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體71g，三步總收率59%。實施例32( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、A1203/Rh (427mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成
二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氯化鑭鋪(420mmol)、磺胺胍(420mmol)加入到IOOOmL異丙醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加過氧乙酸(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的環己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行4小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體69g，三步總收率57%。實施例33( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化鋪(424mmol)、二異丙基乙基胺(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行10小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體59g，三步總收率49%。實施例34( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL丙醇中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二 氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氟化鑭(424mmol)、二氰二胺(4.2mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。-78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的二甲亞砜(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體58g，三步總收率48%。實施例35( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL 二氯甲燒中，反應12小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(100g，99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氯化鑭(424mmol)、氫氧化鈉(424mmol)加入到IOOOmL 二硫化碳中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體69g，三步總收率57%。實施例36( I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(427mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。( 2)過氧化二氫青蒿酸3的合成
二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、氧化鈰(424mmol)、氫氧化鉀(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的乙腈(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體66g，三步總收率55%。實施例37( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg , 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、二氧化鋯(424mmol)、二異丙基乙基胺(424mmol)力口入到IOOOmL乙醚中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體70g，三步總收率58%。實施例38( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、六硼化鑭(424mmol)、碳酸銫(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的異丙醇(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體66g，三步總收率55%。實施例39
(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Raney 鎳(427mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、硝酸鈧(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL 二甲亞砜中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成_40°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的DMF(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體71g，三步總收率59%。實施例40
(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL丙酮中，在25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2)過氧化二氫青蒿酸3的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、硫酸高鋪(424mmol)、二異丙基乙基胺(424mmol)力口入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向過氧化二氫青蒿酸3的甲苯(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體57g，三步總收率47%。實施例41( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g,427mmol) >10%Pd/C(4.3mmol)加入到 10OOmT,甲醇中，在-50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、三乙胺(420mmol)加入到 IOOOmL 二氯甲烷中。-50°C下向體系中加入甲磺酰氯(420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液，有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。
(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氧化鈧(4.2mmol)、碳酸鉀(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體67g，四步總收率56%。實施例42( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Raney 鎳(427mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿 酸(100g，424mmol)、吡啶(6.4mol)加入到IOOOmL丙酮中。60°C下加入AcCl (424mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液，有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、硝酸鈧(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體65g，四步總收率54%。實施例43( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到 IOOOmL 二氯甲烷中。-50°C下向體系中加入M0MC1 (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、硫酸高鋪(424mmol)、二異丙基乙基胺(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體67g，三步總收率56%。實施例44(I) 二氫青蒿酸2的合成
青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、二氰二胺(420mmol)加入到IOOOmL四氯化碳中。-50°C下向體系中加入炔丙基溴(420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氧化鎢(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的環己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用石油醚重結晶，得無色針狀晶體59g，四步總收率49%。實施例45( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸鉀(420mmol)加入到IOOOmL丙酮中，-50°C下加入碘甲燒(420mmol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX 3)，無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、鶴酸鈉(4.2mmol)、碳酸鉀(4.2mmol)加入到IOOOmL乙醇中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體72g，四步總收率60%。實施例46( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在氫氣氛圍中(50bar)室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鉀(6.4mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。(TC下向體系中加入碘甲燒(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、磷鑰酸(42mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體70g，四步總收率58%。實施例47( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL四氫呋喃中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反 應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鉀(6.3mol)加入到 IOOOmL 甲醇中，-50°CT加入烯丙基溴(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX 3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、鶴酸鈉(424mmol)、磺胺胍(4.2mol)加入到IOOOmL正丙醇中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入
下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氯化鋁(42mmol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例48( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到 IOOOmL 甲苯中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol`)、二異丙基乙胺(12.7mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。_50°C下向體系中加入甲磺酰氯(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、碳酸鑭鋪(424mmol)、碳酸銫(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入
下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體72g，四步總收率60%。實施例49( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)U0%Pd/C(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(IOObar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成
二氫青蒿酸(99g，420mmol)、三乙胺(6.3mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。60°C下向體系中加入MOMCl (420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、磷鑰酸(4.2mmol)、三乙胺(420mmol)加入到IOOOmL乙醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無 水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體70g，四步總收率58%。實施例50( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、Al203/Rh(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)加入到IOOOmL乙醚中。_50°C下向體系中加入氯甲酸甲酯(420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈉(4.2mmol),氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的環己烷(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(42mmol)。反應進行4小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體67g，四步總收率56%。實施例51(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、A1203/Rh (427mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。
(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g，420mmol)、二異丙基乙胺(6.3mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。_50°C下向體系中加入烯丙基溴(4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭鈰(420mmol)、碳酸鉀(420mmol)加入到IOOOmL異丙醇中。_40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的環己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行4小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體71g，四步總收率59%。實施例52( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到IOOOmL 異丙醇中，在 25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。
(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鉀(6.4mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。_50°C下向體系中加入碘甲烷(4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈉(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。_78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體64g，四步總收率53%。實施例53( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) >Raney 鎳(4.3mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應2小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。
(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、卩比唳(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。-50°C下向體系中加入甲磺酰氯(12.7mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、硝酸鈰(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mol)加入到IOOOmL DMF中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入
下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的石油醚(500mL)溶液中加入三氯化鋁(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體59g，四步總收率49%。實施例5 4 (I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸銫(6.3mol)加入到 IOOOmL 二氯甲燒中。-50°C下向體系中加入TBSCl (2.1mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氧化鑭(42mmol)、三乙胺(420mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入
下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體67g，四步總收率56%。實施例55( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(4.3mmol)加入到IOOOmL甲醇中，在25°C、氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g，420mmol)、吡啶(6.3mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中，_50°C下向體系中加入THPCl (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、三氧化鉻(4.2mmol)、氫氧化鉀(420mmol)加入到IOOOmL甲醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氯化鐵(420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體63g，四步總收率52%。實施例56( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOO g, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸鉀(6.3mol)加入到IOOOmL丙酮中，-50°C下向體系中加入碘甲燒(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、硝酸鑭(420mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL丙醇中。-78V下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入對三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例57( I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g，420mmol)、碳酸鉀(420mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。60°C下向體系中加入氯甲酸乙酯(420mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭(4.2mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL甲苯中。60°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成_78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體65g，四步總收率54%。實施例58( I) 二氫青蒿酸2的合成
青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鉀(6.4mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。_50°C下向體系中加入碘甲烷(4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、二氧化錯(424mmol)、1，8_ 二氮雜雙環[5.4.0] ^--碳-7-烯(424mmol)
加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成_78°C、氧氣存在的條件下，向烯丙基過氧化物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體73g，四步總收率61%。實施例59( I) 二氫青蒿酸2的合成
青蒿酸(100g，427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL異丙醇中，在25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(IOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到IOOOmL乙醚中。_50°C下向體系中加入TESCl (4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物3的合成化合物4、氯化鉻(424mmol)、二異丙基乙基胺(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體73g，四步總收率61%。實施例60( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g,427mmol) >10%Pd/C(4.3mmol)加入到 IOOOmLl, 4_ 二氧六環中，在-50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、咪唑(420mmol)加入到IOOOmL丙酮中。-50°C下向體系中加入TsCl (420mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX 3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氧氯化鋯(4.2mmol)、氫氧化鉀(4.2mmol)加入到IOOOmL乙酸乙酯中。_78°C下，向體系中慢慢加入過氧叔丁醇(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(42mmol)。反應進行6小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機 相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例61
( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL甲苯中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(IOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青 蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鈉(12.7mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。60°C下向體系中加入BnCl (4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈣(424mmol)加入到IOOOmL乙醇中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行10小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體71g，四步總收率59%。實施例62(I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸鉀(420mmol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。_50°C下向體系中加入氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(100mLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、硝酸鑭(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL甲醇中。-78V下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例63
( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到 IOOOmL 二氯甲烷中。-50°C下向體系中加入PivCl (4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭鈰(424mmol)，四甲基胍(424mmol)加入到IOOOmL苯中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合 并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體58g，四步總收率48%。實施例64(I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸鉀(420mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。60°C下向體系中加入碘甲燒(420mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。_78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶齊U，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸、Cu/Dowex(42mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體65g,四步總收率54%。
實施例65( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、A1203/Rh(427mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在 25°C、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸氫鈉(2.1mol)加入到IOOOmL二氯甲烷中。_50°C下向體系中加入乙酰氯(6.3mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈉(420mmol)、碳酸鉀(420mmol)加入到IOOOmL異丙醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的環己烷(500mL)溶液中加入三氟乙酸(42mmol)。反應進行4小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體60g，四步總收率50%。
實施例66( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) >Raney 鎳(4.3mmol)加入到 IOOOmL 四氫呋喃中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、咪唑(12.7mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中，60°C下向體系中加入THPCl (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氧化f凡(424mmol)、卩比唳(4.2mol)加入到IOOOmL 二硫化碳中。60°C下，向體系中慢慢加入三氟過氧乙酸(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下
一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的石油醚(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行12小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體65g，四步總收率54%。實施例67( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、碳酸鉀(12.7mol)加入到IOOOmL丙酮中，60°C下向體系中加入溴乙烷(4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。
(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氫氧化鑭(424mmol)、氫氧化鈉(4.2mol)加入到25mL正丁醇中。60°C下，向體系中慢慢加入間氯過氧苯甲酸(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用1，4_ 二氧六環重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例68( I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、卩比唳(12.6mol)加入到IOOOmL甲苯中。60°C下向體系中加入TBSCl (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX 3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈉(420mmol)加入到IOOOmL丙醇中。_78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用環己烷重結晶，得無色針狀晶體64g，四步總收率53%。實施例69( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、Al203/Rh(427mmol)加入到IOOOmL 甲醇中，在 60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應6小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、吡啶(6.4mol)加入到20000mL四氫呋喃中，(TC下向體系中加入溴代環己燒(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、次氯酸鈉(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢加入過氧乙酸(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟乙酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙醚重結晶，得無色針狀晶體66g，四步總收率55%。實施例70( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL丙醇中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到 IOOOmL 二氯甲烷中。-50°C下向體系中加入甲磺酰氯(4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氟化鑭(424mmol)、1，4_ 二氮雙環[2.2.2]辛烷(4.2mol)加入到20000mL 二氯甲烷中。-78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I 的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體59g，四步總收率49%。實施例71( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。60°C下向體系中加入溴丙燒(2.1mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青 蒿酸衍生物5的合成化合物4、氫氧化鈰(42mmol)、N, N, N’，N’，-四甲基乙二胺(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體67g，四步總收率56%。實施例72( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL甲苯中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、卩比唳(12.7mol)加入到IOOOmL乙腈中，60°C下向體系中加入TESCl (4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX 3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、碳酸鑭(424mmol)、二異丙基乙基胺(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行10小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體70g，四步總收率58%。實施例73(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol) > Al203/Rh(4.3mmol)加入到 IOOOmL 甲醇中，在 _50°C、氫氣氛圍中(Ibar)反應24小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、碳酸銫(420mmol)加入到IOOOmL丙酮中。60°C下向體系中加入BzCl (420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鈧(4.2mmol)、氫氧化鈉(4.2mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(420mmol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的環己烷(500mL)溶液中加入樟腦磺酸(42mmol)。反應進行4小時后旋蒸`除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用甲醇重結晶，得無色針狀晶體70g，四步總收率58%。實施例74(I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、氯化鎳(43mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到 IOOOmL甲苯中，室溫反應12小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(99g, 98%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g，420mmol)加入到IOOOmL丙酮中。(TC下向體系中加入重氮甲烷(2.1mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下
一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氫氧化鑭(42mmol)、氫氧化鉀(420mmol)加入到IOOOmL乙醇中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(420mmol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入Cu (Tc)2 (420mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例75( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、二異丙基乙胺(12.7mol)加入到IOOOmL甲醇中。60°C下向體系中加入MOMCl (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、高氯酸鈉(424mmol)、二異丙基乙基胺(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在 的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的丙酮(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用乙酸乙酯重結晶，得無色針狀晶體69g，四步總收率57%。實施例76( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(100g，427mmol)、10%Pd/C(427mmol)加入到IOOOmL 異丙醇中，在 25°C氫氣氛圍中(Ibar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、卩比唳(6.3mol)加入到IOOOmL丙酮中。-50°C下向體系中加入甲磺酰氯(4.2mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、重鉻酸鉀(424mmol)、吡啶(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。_78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入
下一步反應。(4)青蒿素I的合成
-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入醋酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體70g，四步總收率58%。實施例77( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL甲醇中，反應12小時,加少量水淬滅反應。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、咪唑(6.4mol)加入到IOOOmL四氫呋喃中。_50°C下向體系中加入TBSCl (4.2mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭(424mmol)、氫氧化鈉(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78°C下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成
_78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體60g，四步總收率50%。實施例78( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氧化鉬(427mmol)加入到IOOOmL丙醇中，在60°C氫氣氛圍中(IOObar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(99g, 420mmol)、氫氧化鋰(420mmol)加入到 IOOOmL DMF 中。-50°C 向體系中下加入TMSCl (420mmol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氫氧化鈰(424mmol)、碳酸鈉(4.2mol)加入到IOOOmL 二氯甲烷中。_78°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(42mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。
(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體63g，四步總收率52%。實施例79( I) 二氫青蒿酸2的合成青蒿酸(lOOg,427mmol)、10%Pd/C(43mmol)加入到 IOOOmL 乙醇中，在室溫、氫氣氛圍中(50bar)反應12小時。反應混合物經娃藻土過濾,旋蒸除去有機溶劑,得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、碳酸鉀(2.1mol)加入到IOOOmL丙酮中。(TC下向體系中加入溴乙烷(6.3mol)，反應過夜。向反應液中加少量水，旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶齊U，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成
化合物4、氯化鑭(42mmol)、氫氧化鈉(420mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-40°C下，向體系中慢慢滴加50%的過氧化氫(4.2mol),反應過夜。旋蒸除去有機溶劑,殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-40°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(424mmol)。反應進行3小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用二氯甲烷重結晶，得無色針狀晶體57g，四步總收率47%。實施例80( I) 二氫青蒿酸2的合成在_50°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(427mmol)、硼氫化鈉(427mmol)加入到IOOOmL甲醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(lOOg, 424mmol)、碳酸鉀(12.7mol)加入到 IOOOmL 丙酮中，-50°C下向體系中加入碘甲燒(4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、氯化鑭(424mmol)、氫氧化鉀(4.2mol)加入到IOOOmL乙腈中。60°C下，向體系中慢慢滴加70%的過氧化氫(42mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成60°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的乙腈(500mL)溶液中加入對甲苯磺酸(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用丙酮重結晶，得無色針狀晶體65g，四步總收率54%。實施例81( I) 二氫青蒿酸2的合成在60°C下,青蒿酸(lOOg, 427mmol)、氯化鎳(4.3mol)、硼氫化鈉(8.5mol)加入到IOOOmL丙醇中，反應24小時。反應混合物經硅藻土過濾，旋蒸除去有機溶劑，得白色固體(lOOg, 99%)。(2) 二氫青 蒿酸衍生物4的合成二氫青蒿酸(100g，424mmol)、三乙胺(6.4mol)加入到 IOOOmL 二氯甲烷中。_50°C下向體系中加入MsCl (4.2mol),反應過夜。向反應液中加少量水,旋蒸除去有機溶劑，乙酸乙酯(IOOOmL)稀釋反應液。有機相用水洗滌(IOOmLX3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(3)過氧化二氫青蒿酸衍生物5的合成化合物4、六硼化鑭(424mmol)、碳酸銫(424mmol)加入到IOOOmL乙腈中。-78V下，向體系中慢慢滴加30%的過氧化氫(4.2mol)，反應過夜。旋蒸除去有機溶劑，殘余相用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑，產物直接投入下一步反應。(4)青蒿素I的合成-78°C、氧氣存在的條件下，向二氫青蒿酸衍生物5的異丙醇(500mL)溶液中加入三氟甲磺酸銅(4.2mol)。反應進行I小時后旋蒸除去有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯(500mLX3)萃取。合并有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸除去溶劑得淡黃色固體。該固體用正己烷重結晶，得無色針狀晶體72g，四步總收率60%。青蒿素=1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5.83 (s, 1H)，3.36 (brdq, J=7.2，5.5Hz, 1H)，2.40 (br ddd, J=14.8，13.8，3.9Hz, 1H)，2.06-1.93 (m, 2H)，1.90-1.82 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H)，1.50-1.30 (m, 3H), 1.41 (s, 3H)，1.17 (d, J=7.3Hz, 3H)，1.09-1.00 (m, 2H), 0.97 (d, J=5.7Hz, 3H) ; 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 171.9，105.3，93.6，79.4，49.9，44.8，37.4，35.8，33.5，32.8，25.1, 24.7，23.3，19.7，12.4.
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權利要求
1.一種青蒿素的高效合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: 步驟一:以青蒿酸為起始原料，經過還原反應生成二氫青蒿酸2 ; 步驟二:二氫青蒿酸2通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4 ； 步驟三:二氫青蒿酸衍生物4再經過氧化反應得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物5 ； 步驟四:過氧化二氫青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再純化得到青蒿素I ; 步驟一中，所述的還原反應是指青蒿酸在反應溶劑存在下，以負載于木炭的鈀或氫氧化鈀、負載于三氧化二鋁的銠、Raney鎳、氧化鉬其中之一為催化劑，用氫氣為還原劑，或者在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑，其中青蒿酸與所述的催化劑的摩爾比為1:0.01 1，青蒿酸與氯化鎳、硼氫化鈉的摩爾比為1:0.01 10:1 20。
2.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，當以氫氣為還原劑時，反應所用氫氣的壓力為I lOObar，溫度為-50 60°C。
3.根據權利要求2所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，所述的還原反應所用氫氣的壓力為50bar，反應溫度為25°C。
4.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟一中，所述的在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑時，還原反應溫度為-50 60°C。
5.根據權利要求4所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的還原反應溫度為-40°C。
6.根據權利要求1-5任一項所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，正丁醇、異丁醇、四氫呋喃或甲苯。
7.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟二中，所述的對羧基保護是指在堿性存在下，二氫青蒿酸2在有機溶劑中經過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物4,其中:二氫青蒿酸2與堿的用量摩爾比為1:(1 30),反應溫度為-50 60°C ；所述的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿。
8.根據權利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的有機溶劑為所有可用于該反應的有機溶劑，其用量為100 5000mL/摩爾。
9.根據權利要求8所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、異丙醇、DMF或DMS0。
10.根據權利要求7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的對羧基保護，所用的保護試劑為碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氫吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、芐基氯、芐基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氫青蒿酸與保護試劑的摩爾用量比是1:1 10。
11.根據權利要求1或7所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的二氫青蒿酸衍生物4中的R-為用于保護酸基的基團，所述的用于保護酸基的基團為烷基、烯基、炔基、芳基、環烷烴基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS 或 TBDPS ；
12.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烷基是指具有CnH2n+1結構通式的、直鏈或支鏈的脂肪烴基，n=l 8，所述烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1- 丁基、2-甲基-3- 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3_甲基_2_戍基、4_甲基_2_戍基、2，2- _■甲基_1-丁基、3，3- _■甲基_1-丁基、2_乙基-1- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
13.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述烯基是指含有一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己二間烯基或2-乙基己烯基。
14.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述炔基是指含有一個或多個碳碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2 C8烯基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基或5-甲基-2-庚炔基。
15.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述芳基為苯基、萘基、蒽基、菲基、二聯苯基、三聯苯基、三苯基甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-聯苯乙基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噴哚基、喹啉基或者異喹啉基。
16.根據權利要求11所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述環烷烴基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環萜基、環丁烯基、環丙烯基、環戊烯基或者環己稀基。
17.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應是指在堿及金屬催化劑存在下，于有機溶劑中以過氧化物氧化二氫青蒿酸衍生物4得到相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物。
18.根據權利要求17所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的金屬催化劑為鈣、鈉、鑰、鉻、鑭、鈰、鎢、鈧、鈦、鋯、釩的鹽類或其氧化物，催化劑與二氫青蒿酸衍生物4的摩爾比為1:1 100。
19.根據權利要求18所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的金屬催化劑為磷鑰酸、三氧化鉻、氯化鉻、重鉻酸鉀、氯化鈣、次氯酸鈣、氧化鎢、鎢酸鈉、氧化鈧、硝酸鈧、氯化鈧、二氧化鋯、氧氯化鋯、氧化釩、釩酸鈉、硝酸鈰、硫酸高鈰、氧化鈰、氯化鈰、氫氧化鈰、氯化鑭鈰、碳酸鑭鈰、氧化鑭、氯化鑭、氫氧化鑭、硝酸鑭、碳酸鑭、氟化鑭、六硼化鑭、次氯酸鈉或高氯酸鈉。
20.根據權利要求17-19任一項所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的有機溶劑為所有可用于該反應的有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾，反應溫度為-78 60°C。
21.根據權利要求20所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的有機溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、DMSO 或苯。
22.根據權利要求17-19任一項所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的過氧化物為所有可用于該反應的過氧化物，二氫青蒿酸衍生物4與所用過氧化物的摩爾比為1:(1 100)。
23.根據權利要求22所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的過氧化物為間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過氧叔丁醇、過氧乙酸、或過氧三氟乙酸。
24.根據權利要求23所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述過氧化氫為30%、50%或70%的過氧化氫水溶液。
25.根據權利要求17-19任一項所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟三中，所述的氧化反應的堿為所有可用于該反應的無機堿或有機堿，二氫青蒿酸衍生物4與堿的摩爾比為I:(0.01 10)。
26.根據權利要求25所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述堿為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、咪唑、1，8_ 二氮雜雙環[5.4.0] i^一碳-7-烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、二氰二胺、四甲基胍、磺胺胍或者N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺。
27.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:步驟四中，所述的酸催化重排反應是指過氧化二氫青蒿酸衍生物5于有機溶劑中及氧氣氛圍下經酸催化重排得到青蒿素I ;所述反應溫度為-78 60°C。
28.根據權利要求27所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶劑為可用于該反應的常用有機溶劑，其用量為50 IOOOOmL/摩爾。
29.根據權利要求28所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、環己烷、正己烷、DMF、DMS0、正丙醇、正丁醇、乙酸乙酯或苯。
30.根據權利要求27所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述的酸為所有可用于該反應的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸與過氧化二氫青蒿酸衍生物5的摩爾比為1:(I 100)。
31.根據權利要求30所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述酸為對甲基苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、樟腦磺酸、三氟甲磺酸銅、三氯化鋁、三氯化鐵、氯化銅、氧化銅、三氧化二鐵、Cu/Dowex樹脂或噻吩-2-羧酸銅。
32.根據權利要求1所述的青蒿素的高效合成方法，其特征在于:所述純化方法用有機或無機溶劑進行柱層析或重結晶。
全文摘要
本發明公開一種青蒿素的高效合成方法，包括如下步驟將二氫青蒿酸通過對羧基的保護得到二氫青蒿酸衍生物，其在催化劑存在下被過氧化物氧化成相應的過氧化二氫青蒿酸衍生物，然后在酸的催化下與氧氣作用下可高收率地得到目標產物青蒿素。與現有技術相比，本發明具有如下優點所用試劑便宜易得，合成路線短，反應選擇性高，制備過程對環境友好，操作及后處理簡單，總收率高，適合工業化生產。
文檔編號C07D493/20GK103172645SQ20131010068
公開日2013年6月26日 申請日期2012年6月5日 優先權日2012年6月5日
發明者張萬斌, 劉德龍, 袁乾家 申請人:上海交通大學