專利名稱：4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型Ⅰ及制備方法
技術領域：
本發明涉及4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物，具體涉及4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I及其制備方法。
背景技術：
4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，毒性小。4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是由兩種異構體(S)- 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和(R)- 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺組成的消旋體。其化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法、注射液制劑的制備方法及制品、分散片及其制備方法都已有文獻公開報道過。但目前尚無4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型的相關報道。
發明內容
本發明的目的在于提供4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其純度高、藥用療效好。目前還沒有4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型的相關報道，發明人將本專利中的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型命名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I。本發明的另一目的在于提供上述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的制備方法，該制備方法制得的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I雜質含量低、純度高。本發明的目的是通過如下技術措施實現的:
4-羥基-2-氧代-1-卩比咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:其在衍射角度2 ^為12.011,15.318,17.407,19.63 3,21.228,22.052,24.577,25.223,27.647,28.161,29.109、30.805,31.276,31.766,32.77,33.477,35.252,35.645,36.236,37.379,39.56,40.489、41.256,41.948,43.443,44.628 度處有衍射峰。
4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:其具有下列d()值和相對強度百分比I (%)值表達的-X射線粉末衍射數據，
d值I值d值I值
7.36233.65.7794 11.6
5.090534.74.5179 51.2
4.1820100.04.0275 5.8
3.619249.13.5278 6.4
3.223815.63.166113.2
3.065210.42.9002 1.3
2.85761.42.8146 5.6
2.730612.32.6746 5.6
2.54385.02.5167 8.4
2.47707.92.4038 1.9
2.27622.32.2261 3.7
2.18651.52.1520 2.6
2.08131.82.0287 1.3
4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:它具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。本發明4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I產生的紅外光譜在以下波數顯示出吸收峰:
3426 (cm_1)>3330 (cm_1)>3276 (cm_1)>3235 (cm_1)>2931 (cm_1)>2876 (cm_1)>1665(cm 1593 (cm 1480 (cm 0^1452 (cm 1428 (cm 1320 (cm 1272 (cm 1220(cm 1078 (cm:)>974 (cm:)>941 (cm 0^757 (cm:)>702 (cm:)>602 (cm 0^517 (cm1)、450 (cm 1X上述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的制備方法，其特征在于:所述方法按以下步驟進行:
(1)、將4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶于小分子醇類溶劑中、達過飽和；
(2)、在38 42°C下加熱攪拌過夜，得懸浮沉淀；
(3 )、過濾，干燥得結晶物。為了進一步提高所制得的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體的純度及收率，上述小分子醇類溶劑優選為異丙醇；上述攪拌溫度優選為40°C、攪拌時間優選為7h。具體地說，上述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的制備方法，按以下步驟進行:
(1)、將4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶于異丙醇中，達過飽和、有懸浮物析出；
(2)、在40°C下加熱攪拌上述有懸浮物析出的過飽和溶液，攪拌7h，得懸浮沉淀；
(3)、過濾，真空干燥24小時得粉末結晶物。本發明具有如下的有益效果:本發明4-羥基-2-氧代-1-卩比咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的純度高、可達99.5%，用于藥物中治療相應病癥療效顯著；本發明4-輕基-2-氧代-1-卩比咯燒乙酰胺外消旋體晶型I的制備方法簡單、控制條件溫和、生廣成本低廉，制得的4-輕基-2-氧代-1-卩比咯燒乙酸胺外消旋體晶型純度高、可達99.5%，收率理想、可達90%，非常適合大規模工業化生產。
圖1是4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的粉末衍射 圖2是4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的差示掃描熱分析(DSC)
圖3是4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的拉曼光譜 圖4是4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的紅外光譜(IR)圖；· 圖5是4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的熱重分析(TG)圖。
具體實施例方式以下結合附圖對本發明進行進一步的詳細說明，但以下說明并不對本發明進行限定，任何對本發明的變形和改變，只要不脫離本發明的精神，均應屬于本發明所附權利要求所定義的范圍。實施例1
將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶解在無水甲醇中，攪拌過夜，過濾，溶液靜置在干燥器中，揮發溶劑，得到無色透明晶體，產率82%、純度99.4%。本發明4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品是按如下步驟合成的，其純度為98.5%:
Ca)將甘氨酸乙酯鹽酸鹽139.6g加入到無水乙醚IlOOml中，冰冷至_6°C通入氨氣27.2g使甘氨酸乙酯鹽酸鹽游離成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯鹽酸鹽:無水乙醚:氨氣為Imol:1100ml:1.6mol ；
(b)向上述產物中加入無水乙醇336ml,碳酸氫鈉67.2g、滴加4-氯-3-輕基-丁酸乙酯166.6g，所述滴加時間為1.8小時，在pH8、溫度為72°C下反應22小時；
(c)過濾、用乙醇充分洗滌濾液、濃縮，濃縮物溶于水，再加入7倍濾液重量的乙酸乙酯進行萃取、水相濃縮，柱層析分離；最后加入質量百分濃度為23%的氨水，在22°C下反應4小時制得奧拉西坦粗品，其中23%氨水的用量為柱層析分離產物重量的13倍；
其中甘氨酸乙酯:碳酸氫鈉:4_氯-3-羥基-丁酸乙酯=1:0.8:1，以摩爾比計，無水乙醇的用量為碳酸氫鈉重量的5倍；
Cd)用水溶解上述制得的粗品，通過732#強酸性陽離子交換樹脂，然后通過711#強堿性陰離子交換樹脂中和并收集溶液、濃縮；所述粗品:水=1克:0.5毫升，所述粗產品:所述強酸性陽尚子交換樹脂=1克:10暈升。實施例2
將IOOmg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶解在95%乙醇中，攪拌過夜，過濾，溶液靜置在干燥器中，揮發溶劑，得到無色透明晶體，產率85%、純度99.2%。實施例3將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶解在異丙醇中，攪拌過夜，過濾，溶液靜置在干燥器中，揮發溶劑，得到無色透明晶體，產率87%、純度99.2%。實施例4
將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于無水甲醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，38°C加熱攪拌懸浮物，攪拌10h，懸浮沉淀過濾，真空干燥24小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率80%、純度99.5%。實施例5
將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于無水乙醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，40°C加熱攪拌懸浮物，攪拌過夜，懸浮沉淀過濾，真空干燥24小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率80%、純度99.3%。實施例6
將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于異丙醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，40°C加熱攪拌懸浮物，攪拌7h，懸浮沉淀過濾，真空干燥24小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率88%、純度99.5%。實施例7
將50mg4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于正丙醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，42°C加熱攪拌懸浮物，攪拌12h，懸浮沉淀過濾，真空干燥20小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率80%、純度99.3%。實施例8 將50mg4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于異丙醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，43°C加熱攪拌懸浮物，攪拌llh，懸浮沉淀過濾，真空干燥18小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率90%、純度99.2 %。實施例9
將50mg 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品置于正丁醇中，達過飽和，有較多懸浮物出現，45°C加熱攪拌懸浮物，攪拌6h，懸浮沉淀過濾，真空干燥20小時，沉淀粉末為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶體，產率80%、純度99.4 %。實施例10 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I的測定
采用Bruker D8 Advance衍射儀測定實施例1中獲得的結晶型4-輕基-2-氧代-1-批咯烷乙酰胺外消旋體的粉末衍射圖，測定條件如下:Cu Ka，40 kV, 40 mV為光源，步長
0.12°，掃描速度10°/min，掃描范圍5 45°，室溫，其粉末X射線衍射圖中，所述結晶型4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型在衍射角度20為12.011、15.318、17.407、19.633,21.228,22.052,24.577,25.223,27.647,28.161,29.109,30.805,31.276,31.766、32.77,33.477,35.252,35.645,36.236,37.379,39.56,40.489,41.256,41.948,43.443、44.628度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明的結晶型4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體，其粉末X射線衍射圖1晶面間距d、Bragg角(2 Θ )和相對強度的百分比I進行表達，如下所示:
權利要求
1.4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:其在衍射角度·2 Θ % ·12.011,15.318,17.407,19.633,21.228,22.052,24.577,25.223,27.647,28.161、·29.109,30.805,31.276,31.766,32.77,33.477,35.252,35.645,36.236,37.379,39.56、·40.489,41.256,41.948,43.443,44.628 度處有衍射峰。
2.如權利要求1所述的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:其具有下列d (A)值和相對強度百分比I (%)值表達的-X射線粉末衍射數據，
3.如權利要求1所述的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其特征在于:它具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
4.如權利要求1、2、3或4所述的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型I，其產生的紅外光譜在以下波數顯示出吸收峰:·3426 (cm_1)>3330 (cm_1)>3276 (cm_1)>3235 (cm_1)>2931 (cm_1)>2876 (cm_1)>1665(cm 1593 (cm 1480 (cm 0^1452 (cm 1428 (cm 1320 (cm 1272 (cm 1220(cm 1078 (cm:)>974 (cm:)>941 (cm 0^757 (cm:)>702 (cm:)>602 (cm 0^517 (cm1)、·450 (cm 1X
全文摘要
4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型Ⅰ，其按如下步驟制得，將4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體粗品溶于小分子醇類溶劑中、達過飽和；在38～42℃下加熱攪拌過夜，得懸浮沉淀；過濾，干燥得結晶物。本發明4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型Ⅰ的純度高、可達99.5%，用于藥物中治療相應病癥療效顯著；本發明4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型Ⅰ的制備方法簡單、控制條件溫和、生產成本低廉，制得的4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺外消旋體晶型純度高、可達99.5%，收率理想、可達90%，非常適合大規模工業化生產。
文檔編號C07D207/273GK103172552SQ20131009900
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者葉雷 申請人:重慶潤澤醫藥有限公司