一種新的用于制備阿伐那非的中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新的中間體Ⅳ，用于制備阿伐那非，該中間體具有如下通式Ⅳ：式中R代表以下基團(tuán)：C1-C20的烷基亞磺?；?、C1-C20的烷基磺?；?。該中間體純度高、適合工業(yè)化生產(chǎn)，可經(jīng)過一步化學(xué)反應(yīng)得到阿伐那非。本發(fā)明同時(shí)提供了該中間體的制備方法，及利用該中間體制備阿伐那非的方法。
【專利說明】一種新的用于制備阿伐那非的中間體及其制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及阿伐那非的關(guān)鍵中間體，即4- (3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2-R 基-N- (2-嘧啶基甲基)嘧啶-5-甲酰胺的制備方法及其在阿伐那非制備中的應(yīng)用，屬于藥 物化學(xué)領(lǐng)域。 【背景技術(shù)】
[0002] 阿伐那非，化學(xué)名稱為（5)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基）氨基]_2-[2-(羥甲 基）-1-吡咯烷基]-Ν- (2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式V :
【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備阿伐那非的中間體，其化學(xué)名稱為：4- (3-氯-4-甲氧基芐氨基）-2_ R基-N- (2-嘧啶基甲基）嘧啶-5-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如式IV所示：
IV 其中，R代表以下基團(tuán)的烷基亞磺?；駽i-Q的烷基磺酰基。
2. 如權(quán)利要求1所述的中間體IV，R取代基優(yōu)選的為甲基亞磺酰基。
3. 如權(quán)利要求1所述的中間體IV的制備方法，其特征在于包含以下步驟： (1) 中間體I在堿溶液的作用下發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)溫度10?80°C，反應(yīng)時(shí)間0.5? 20小時(shí)，后用酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為4 ~ 5,制得中間體II ; (2) 中間體II在縮合劑的作用下，與2-氨甲基嘧啶鹽酸鹽通過縮合反應(yīng)制得中間體 III，反應(yīng)溫度0?50°C，反應(yīng)時(shí)間2?48小時(shí)； (3) 中間體III在氧化劑的作用下，通過氧化反應(yīng)制得中間體IV，反應(yīng)溫度-20?80°C， 反應(yīng)時(shí)間為〇. 5?48小時(shí)； 其中，中間體I、中間體II、中間體III的結(jié)構(gòu)式分別如式I、式II、式III所示：
其中，R'代表Ci-Q的烷基硫醚。
4. 如權(quán)利要求3所述的水解反應(yīng)，其特征在于使用的堿溶液選自氫氧化鈉溶液、氫氧 化鉀溶液或碳酸鉀溶液中的一種，酸溶液選自檸檬酸、乙酸、甲酸、稀硫酸或鹽酸中的一種， 反應(yīng)溶劑選自乙醇、甲醇、二甲亞砜、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或水中的一種。
5. 如權(quán)利要求3中所述的縮合反應(yīng)，其特征在于縮合劑選自EDCI+HOBt、CDI、 DCC+DMAP、HATU、TBTU、PyBOP或TBTU中的一種，反應(yīng)溶劑選自乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或 N，N-二甲基甲酰胺中的一種。
6. 如權(quán)利要求3中所述的氧化反應(yīng)，其特征在于氧化劑為間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，反 應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一種。
7. 如權(quán)利要求3所述的中間體IV的制備方法，其特征在于優(yōu)選的步驟為： (1) 中間體I在氫氧化鈉溶液的作用下，以乙醇為反應(yīng)溶劑發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)溫度為 15 ~ 35°C，反應(yīng)時(shí)間為1 ~ 3小時(shí)，后用檸檬酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為4 ~ 5,制得中間體 II ； (2) 中間體II與2-氨甲基嘧啶鹽酸鹽在縮合劑EDCI+HOBt的作用下，以N，N-二甲基甲 酰胺為反應(yīng)溶劑，通過縮合反應(yīng)制得中間體III，反應(yīng)溫度為10?30°C，反應(yīng)時(shí)間為10?20 小時(shí)； (3) 中間體III與氧化劑間氯過氧苯甲酸，以乙酸乙酯為反應(yīng)溶劑，通過氧化反應(yīng)制得中 間體IV，反應(yīng)溫度為5?30°C，反應(yīng)時(shí)間為1?3小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求1所述的中間體IV在制備阿伐那非中的應(yīng)用，其特征在于由中間體IV在 堿作用下與L-脯氨醇反應(yīng)制備阿伐那非。
9. 如權(quán)利要求8所述制備阿伐那非，其特征在于所用的堿選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫 鈉或二異丙基乙胺一種或多種，反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸或 三氯甲烷中的一種。
10. 如權(quán)利要求9所述制備阿伐那非，優(yōu)選的堿為三乙胺，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為乙酸乙 酯。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104059025SQ201310088950
【公開日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月20日
【發(fā)明者】陳與華, 盧平平, 莫恩青, 左聯(lián), 盧智俊, 彭貴子, 袁永玲 申請(qǐng)人:廣州朗圣藥業(yè)有限公司