專利名稱：1,6-二氫-2-甲基-6-氧-(3,4’-雙吡啶)-5-甲酸甲酯及制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物米力農技術領域，特別涉及化合物1，6- 二氫-2-甲基-6-氧-(3，4’ -雙吡啶)-5-甲酸甲酯，還涉及其制備方法。
背景技術：
米力農是磷酸二酯酶抑劑，為氨力農的同類物，作用機理與氨力農相同，適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效的嚴重心衰患者的短期治療。該產品由Sterling-Winthrop公司研究開發，1990年上市銷售。目前國內上市的米力農制劑為米力農注射液，而國外為乳酸米力農注射液。目前國內外較多文獻僅報道了米力農雜質A，而關于米力農其他雜質的研究報道較少。我們通過米力農及米力農注射液穩定性研究考察發現，米力農在酸性溶液中穩定性較差，易于降解，這對米力農及米力農注射液的雜質研究具有較高的參考價值。近幾年來，米力農注射液在臨床使用上頻現不良反應，主要集中在心血管及中樞神經系統，不良反應的出現恰好說明了米力農注射液質量存在著較大的安全隱患，而影響注射液安全性的主要因素就是降解產物。現有技術中對米力農的雜質控制，僅控制了雜質A，未有對其他可能存在的雜質的相關報道及控制標準和對照品。
發明內容
研究發現，米力農在酸性條件下主要生成兩種降解產物，通過HPLC-MS分析、HPLC制備及化學結構確證(質譜、1HMR)，這兩種降解產物結構如下:
權利要求
1.一種化合物1，6- 二氫-2-甲基-6-氧-(3，4’ -雙吡啶)-5-甲酸甲酯，其特征是結構式如下:
2.—種權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征是包括以下步驟: (1)將米力農與甲醇混合，得到懸濁液； (2)向懸濁液中滴加濃硫酸，至懸濁液呈無色透明狀止，在100°C條件下回流反應12小時，得到反應液； (3)將反應液冷卻至室溫，倒入冰水中，加入丙酮析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得到白色產物，用水溶解后即得目標化合物。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征是取米力農0.5g、甲醇IOml混合得到懸濁液，置于反應容器內，在攪拌條件下滴加98%濃硫酸l(Tl2ml至懸濁液呈無色透明狀，繼續在9(Tl00°C條件下回流反應12 14小時，冷卻至室溫，將反應液傾倒入30ml冰水中，加入丙酮150ml，析出固體，過濾，濾 餅用甲醇洗滌，得到白色產物。
全文摘要
本發明涉及藥物米力農技術領域，特別涉及一種化合物1,6-二氫-2-甲基-6-氧-(3,4’-雙吡啶)-5-甲酸甲酯，其制備方法將米力農與甲醇混合，得到懸濁液；在攪拌條件下向懸濁液中滴加98%濃硫酸，至懸濁液呈無色透明狀止，在90~100℃條件下回流反應12~14小時，得到反應液；將反應液冷卻至室溫，倒入冰水中，加入丙酮析出固體，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得到白色產物。以米力農為原料，采用甲醇作為反應試劑，在硫酸催化下，90~100℃回流反應，反應完成后在冰水中處理，不引入新的雜質，便于后續的分離工作，以丙酮作為結晶溶劑，產物溶劑殘留易于去除；純度可達99.5%，可作為工作對照品使用。
文檔編號C07D213/803GK103145611SQ201310087598
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月19日 優先權日2013年3月19日
發明者徐玉文, 張桂芳, 李軍, 李濤, 王國金 申請人:山東省食品藥品檢驗所