專利名稱：鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2的抑制劑及其用法的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療代謝性疾病和病癥例如糖尿病的方法，并且涉及用于所述方法的化合物和藥物組合物。
背景技術：
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)是從腎濾液再吸收葡萄糖并防止葡萄糖在尿中損失的轉運蛋白。因為SGLT2的競爭性抑制劑引起葡萄糖的腎排泄，它們可使與疾病例如糖尿病相關的高血糖水平正常化。Handlon, A.L.，Expert Opin.Ther.Patentsl5(11):1531-1540(2005)。已經公開了許多SGLT2抑制劑。參見例如，Handlon,出處同上；美國專利 6,515，117 ;美國專利申請 US2006/0035841、US2004/0138439。至少一種抑制劑處于臨床開發階段，用于治療2型糖尿病。參見例如，K0mOT0Ski，B.等人，“Dapagliflozin(BMS-512148)，a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose UptakeTransporter2(SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursionin Type2Diabetes Mellitus Patients 0verl4Days”American Diabetes Assn.67111Scientific Sessions,Abstract0188_0R(2007)。第一個已知的SGLT 2抑制劑是天然產物根皮苷(葡萄糖，l-[2-(i3_D-吡喃葡萄糖氧基)_4，6-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-1-丙酮)，并且“所有隨后的SGLT2抑制劑都是衍生自其結構的糖苷類”。Handlon，出處同上，在第1533頁。根皮苷包括葡萄糖部分和通過丙酮間隔部分連接的兩個羥基化的芳環。Ehrenkranz，J.R.L.等人，Diabetes Metab.Res.Rev.21:31-38 (2005)。關于專利文獻的綜述沒有顯示有任何合成的SGLT2抑制劑不含糖苷部分或其衍生物。Handlon，出處同上。事實上，“由于SGLT2專利文獻中糖苷的相對一致性，對于可能的藥物發明人發現未被研究的化學空間變得愈加困難”。出處同上，在第1537頁。但是，仍在進行各種嘗試。參見例如，Eckhardt等人的標題為，，D-Xylopyranosyl-Substituted phenyl Derivatives, MedicamentsContaining Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture，， 的美國專利申請 11/168, 905 ；Eckhardt 等人標題為，，methylidene-D-Xylopyranosyl-and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted phenyl Derivatives, Medicaments ContainingSuch Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture，，的美國專利申請 11/182, 986 ；和 Eckhardt 等人的標題為，，D-Xylopyranosyl-phenyl-SubstitutedCycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for TheirManufacture” 的美國專利申請 11/199，962。
發明內容
本發明涉及新型的SGLT2抑制劑。本發明的一個實施方案包括下式的化合物:
權利要求
1.下式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其由下式表示:
3.權利要求1的化合物，其中R1為0R1A。
4.權利要求1的化合物，其中R1為SR1A。
5.權利要求1的化合物，其中R1為SOR1A。
6.權利要求1的化合物，其中R1為SO2Ria。
7.權利要求3-6中任一項的化合物，其中Ria為氫。
8.權利要求3-6中任一項的化合物，其中Ria為任選被取代的烷基(例如任選被取代的低級燒基)。
9.權利要求1的化合物，其中R1為N(R1A)2。
10.權利要求1的化合物，其中R1為Riao
11.權利要求9或10的化合物，其中Ria為氫。
12.權利要求9或10的化合物，其中Ria為任選被取代的烷基(例如任選被取代的低級燒基)。
13.權利要求1的化合物，其中R3為氫。
14.權利要求1的化合物，其中R3為任選被取代的低級烷基(例如任選被取代的甲基)。
15.權利要求1的化合物，其中R4為氫或任選被取代的低級烷基。
16.權利要求1的化合物，其中每個&為氫或任選被取代的低級烷基(例如甲基、乙基、CF3)。
17.權利要求1的化合物，其中R6為氫、羥基、鹵素、OR6a或任選被取代的低級烷基(例如任選被鹵素取代的甲基、乙基、或異丙基)。
18.權利要求1的化合物，其中R6為氫。
19.權利要求1的化合物，其中R6為鹵素(例如氯)。
20.權利要求1的化合物，其中R6為羥基。
21.權利要求1的化合物，其中R6為OR6a(例如甲氧基、乙氧基)。
22.權利要求1的化合物，其中R6為任選被取代的甲基(例如CF3)。
23.權利要求1的化合物，其中R7為氫、C= CR7a,OR7a或任選被取代的低級烷基(例如任選被鹵素取代的甲基、乙基、或異丙基)。
24.權利要求23的化合物，其中R7為氫。
25.權利要求23的化合物，其中R7為C= CR7A。
26.權利要求23的化合物，其中R7為OR7a(例如甲氧基、乙氧基)。
27.權利要求25或26的化合物，其中R7a為任選被取代的(例如被低級烷基或鹵素取代的)單環芳基或雜環。
28.權利要求1的化合物，其中R7為乙炔基或任選被取代的甲基或乙基。
29.權利要求1的化合物，其由下式表示:
30.權利要求1的化合物，其由下式表示:
31.權利要求I的化合物，其由下式表示
32.權利要求I的化合物，其由下式表示
33.權利要求29-32中任一項的化合物，其中Ria為氫、甲基或乙基。
34.藥物制劑，包括權利要求I的化合物以及可藥用的稀釋劑或賦形劑。
35.有效量的權利要求I的化合物在制備用于抑制SGLT2活性的藥物中的應用。
36.有效量的權利要求I的化合物在制備用于降低患者血糖的藥物中的應用。
37.有效量的權利要求I的化合物在制備用于增加患者尿中葡萄糖排泄的藥物中的應用。
38.有效量的權利要求I的化合物在制備用于恢復患者的胰島素敏感性的藥物中的應用。
39.治療或預防有效量的權利要求I的化合物在制備用于治療、應對或預防患者的疾病或病癥的藥物中的應用，其中所述疾病或病癥為動脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病(I或2型)、聞血糖癥、聞血壓、脂質異常、肥胖癥、或X綜合癥。
40.權利要求39的應用，其中疾病或病癥為2型糖尿病。
全文摘要
本法涉及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2的抑制劑及其用法。具體地，本發明公開了化合物和包括所述化合物的藥物組合物，其可用于治療疾病和病癥例如糖尿病和肥胖癥。
文檔編號C07D211/54GK103254119SQ201310082020
公開日2013年8月21日 申請日期2008年4月2日 優先權日2007年7月10日
發明者尼克勒·C·古德溫, 布賴斯·A·哈里森, 斯彭尼爾·D·金博爾, 羅斯·瑪博恩, 大衛·B·拉瓦琳斯 申請人:萊西肯醫藥有限公司