專利名稱：一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法
技術領域：
本發明屬于植物提取物的化學修飾技術領域，具體涉及辛弗林衍生物(即乙酰化辛弗林)的制備方法。
背景技術：
肥胖問題是二十一世紀困擾人類健康的重大問題之一。由于傳統減肥藥的有效成分麻黃堿、假麻黃堿和咖啡因等存在誘發中風、心臟病和高血壓等疾病的風險，2004年美國食品和藥品監督管理局頒布了對麻黃素等在飲食補充劑中的禁用令；2012年8月，中國國家食品藥品監督管理局發布通知，不再批準含麻黃堿類復方制劑仿制藥注冊，并限制最小包裝規格的麻黃堿產品銷售。因此尋找新型的具有減肥作用的植物提取物成為亟待解決的課題。辛弗林是枳實和陳皮提取物的活性成分，在結構上類似于麻黃堿，系腎上腺素受體的激動劑，具有升高血壓、促進脂肪分解、降低血脂的功效。雖然其具有腎上腺素樣作用，但卻無麻黃堿等的毒副作用，逐漸受到廣泛關注，成為研究的熱門課題。現有辛弗林衍生物的制備方法，如申請號為201010537067.0的“一種辛弗林鹽酸鹽的合成方法”專利，公開制備辛弗林鹽酸鹽的方法是以苯酚為主原料，經酰化反應、高壓催化還原的化學合成方法而得辛弗林鹽酸鹽產品。該方法的主要缺點是:①酰化反應中需不斷通入氯化氫，操作難度大、危險性高、環境不友好；②還原反應需貴金屬做催化劑，增加生產成本；③反應在高壓下進行，設備投資大、操作維護費用高，進一步增加生產成本反應不完全、專一性差，原料與產物混合物的性質接近，后期純化難度大，產品質量差；⑤化學合成的辛弗林中可能殘 留有苯酚等有毒有害物，難以用于醫藥等行業，實用性差。
發明內容
本發明的目的是針對現有辛弗林衍生物制備方法的不足，提供一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，具有制備工藝、生產設備及操作步驟簡單實用，生產成本低，產品質量高，實用性強，易于推廣等特點。本發明的主要原理是:辛弗林分子式為C9H13NO2,學名為2-甲氨基-1- (4_羥苯基)乙醇。其酚羥基氧原子的電子和苯環的電子形成P-η共軛體系，使氧原子電子云密度降低，親核性減弱，酰化難度大。酰氯是活潑的酰化劑，在堿性條件下能夠優先酰化酚羥基，反應不可逆。因此，在適宜條件下，將辛弗林與乙酰氯反應，即可獲得酚羥基酰化的辛弗林衍生物。實現本發明目的的技術方案是:一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，以市售辛弗林為原料，經酰化反應、硅膠柱層析、陽離子交換、納濾凍干及真空抽濾干燥的簡單工藝，就制得可透皮吸收辛弗林衍生物產品乙酰化辛弗林。本方法的具體實施步驟如下:(I)進行酰化反應以市售辛弗林為原料，按照辛弗林原料的質量(g):碳酸鈉的質量(g):吡啶體積(mL)比為1:1 10: 10 100的比例，先將吡啶溶液、碳酸鈉按順序加入到搪玻璃配料釜中,攪拌致碳酸鈉溶解后再加入辛弗林。繼續攪拌,直至辛弗林溶解為止,就制備出辛弗林的堿性吡啶混合液。再將制備出的辛弗林的堿性吡啶混合液泵入酰化反應釜中，啟動電動攪拌機，在60 120r/min攪拌速度下，向酰化反應釜夾層中通入冷水，并控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為5 15°C，然后按照乙酰氯酰化劑的體積(mL):辛弗林原料的質量(g)比為I 5: I的比例，將乙酰氯酰化劑緩慢加入到酰化反應釜中，與辛弗林的堿性吡啶混合液進行酰化反應I 3h，乙酰氯酰化劑緩慢加入的時間控制在5 15min內。最后，在離心機中，在3500 4500r/min的轉速下,對酰化反應完成后的混合液,進行離心分離10 20min。分別收集沉淀和上清液，對于收集的沉淀，即為析出的碳酸鈉，可用于再次制備辛弗林的堿性吡啶混合液；對于收集的離心清液，即為乙酰化辛弗林溶液，用于下一步進行硅膠柱層析。(2)進行硅膠柱層析第(I)步完成后，先將第(I)步收集的上清液(即乙酰化辛弗林溶液)泵入硅膠層析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液:硅膠層析柱的體積比為1: 30 80的比例，將乙酰化辛弗林溶液以每小時按I 5倍硅膠層析柱的體積的流速，泵入硅膠層析柱中，進行硅膠柱層析，分別收集荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱和過柱流出液。對于收集的過柱流出液，用于回收吡啶；對于收集的荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入3 6倍硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗脫，所述混合洗脫液的泵入流速為每小時按I 5倍硅膠層析柱的體積，所述混合洗脫液中的水:乙酸:正丁醇的體積比為1: 2 10: 5 15。分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液及卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱。對于收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，用于下步進行732陽離子交換樹脂交換；對于不含乙酰化辛弗林的洗脫液，用于再次回收乙酸和正丁醇；對于收集的卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液PH為7 8為止。洗滌后的硅膠層析柱，可再次用于硅膠柱層析。(3)陽離子交換第(2)步完成后，將第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，加入5 10倍的純凈水，攪拌均勻后泵入活化的`732陽離子交換樹脂柱中進行陽離子交換，并控制含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按3 6倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積:含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1: 15 30。分別收集荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱和卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液。對于收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液，用于回收乙酸和正丁醇；對于收集的荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，泵入0.5 1.5mol/L的氫氧化鈉洗脫液，控制0.5 1.5mol/L氫氧化鈉洗脫液的泵入流速為3 6倍732陽離子交換樹脂體積，洗脫乙酰化辛弗林。分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液以及卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱。對于收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液(即為乙酰化辛弗林純化液)，用于制備乙酰化辛弗林凍干粉；對于收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液，泵入凈化池進行生化處理，達標后排放；對于收集的卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液PH為7 8為止。洗滌后的732陽離子交換樹脂柱，可再次用于交換乙酰化辛弗林。(4)制備乙酰化辛弗林干粉
第(3)步完成后，將第(3)步制備的乙酰化辛弗林純化液，用稀鹽酸調節其pH為4 6后泵入截留分子量為200 600Da的納濾器中，在壓力為0.2 0.5Mpa下進行納濾，直至納濾截留液中辛弗林百分濃度達到15 25%時止，分別收集納濾截留液和納濾濾過液。對于收集的納濾濾過液，含有氯化鈉，泵入生化處理池進行處理達標后排放；對于收集的納濾截留液，即為乙酰化辛弗林納濾濃縮液，泵入凍干機中，先置于-10 -18°C預凍2 5h，再在壓力為20 60Pa、溫度為-40 _60°C的條件下，冷凍干燥24 30h，就制備出純度為90.4% 93.8%的乙酰化辛弗林干粉產品。產品的總收得率以辛弗林原料計為89.6% 94.8%。(5)制備乙酸鈣第(4)步完成后，先將第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液和第(3)步收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液合并后，泵入中和釜中，在攪拌下加入氫氧化鈣溶液進行中和反應，直至溶液的pH達到6 7時止。反應完成后靜置8 12h,再將反應液泵入真空抽濾機，在真空度為0.04 0.0SMPa下，進行第一次真空抽濾，分別收集第一次的濾渣和濾液。對于收集的第一次的濾渣,再加入2 5倍體積的純凈水攪拌洗滌后，再次泵入真空抽濾機，在真空度為0.04 0.0SMPa下，·進行第二次真空抽濾，分別收集第二次的濾渣和濾液,如此重復2 3次。對于最后收集的濾渣，即為乙酸鈣，送入干燥箱中，在100 110°C下干燥4 8h，就制備出乙酸鈣干粉。該化合物可用于螯合劑、抑霉劑、穩定劑等多種領域；對于收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液，用于精餾回收正丁醇。(6)回收吡啶及正丁醇第(5)步完成后，首先，將第(2)步收集的過柱流出液泵入第一個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集113°C的餾分液，即制備出回收的吡啶。該吡啶和用于重新配制辛弗林堿性吡啶混合液。然后，將第(5)步收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液泵入第二個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集117°C的餾分液，即為回收正丁醇，可用于再次配制水-乙酸-正丁醇混合洗脫液。本發明采用上述技術方案后，主要有以下效果:1、本發明方法以市售辛弗林為原料，在縛酸劑吡啶作用下制備一種可透皮吸收的的辛弗林衍生物-乙酰化辛弗林，且總收得率高達89.6% 94.8%，純度高達90.4% 93.8% ； 2、本發明方法除生產出乙酰化辛弗林產品外，還生產出乙酸鈣副產品，并實現吡啶、正丁醇回收，因此，物料利用率高、無"三廢"排放，實現綠色生產。3、本發明方法采用硅膠以及732陽離子交換樹脂進行分離純化，并且回收再利用，從而進一步降低生產成本，同時有利于環境保護。4、本發明方法操作簡便，所用的設備簡單，生產成本低，便于推廣應用；生產過程中反應條件溫和，節約能源，生產安全。5、本發明用市售辛弗林制備高純度和高收得率的辛弗林衍生物-乙酰化辛弗林，具有降低血脂、促進脂肪分解、無毒副作用等功效，是安全的減肥功能品；生產的乙酸鈣副產品可廣泛用于螯合劑、抑酶劑、穩定劑等領域中。本發明可廣泛應用于生產乙酰化辛弗林產品，采用本發明方法生產的產品可廣泛應用于減肥藥品和保健品中，生產出的乙酸鈣副產品可廣泛應用于螯合劑、抑酶劑、穩定劑等領域中。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
，進一步說明本發明。實施例1一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，其具體步驟如下。(I)進行酰化反應以市售辛弗林為原料，按照辛弗林原料的質量(g):碳酸鈉的質量(g):吡啶體積(mL)比為1: 8: 70的比例，先將吡啶溶液、碳酸鈉按順序加入到搪玻璃配料釜中，攪拌致碳酸鈉溶解后再加入辛弗林。繼續攪拌，直至辛弗林溶解為止，就制備出辛弗林的堿性吡啶混合液。再將制備出的辛弗林的堿性吡啶混合液泵入酰化反應釜中，啟動電動攪拌機，在攪拌速度為90r/min攪拌條件下，向酰化反應釜夾層中通入冷水，并控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為12°C，然后按照乙酰氯酰化劑的體積(mL):辛弗林原料的質量(g)比為4: I的比例，將乙酰氯酰化劑緩慢加入到酰化反應釜中，與辛弗林的堿性吡啶混合液進行酰化反應2.5h，乙酰氯酰化劑緩慢加入的時間控制在12min。最后，在離心機中，在4000r/min的轉速下，對酰化反應完成后的混合液，進行離心分離15min。分別收集沉淀和上清液，對于收集的沉淀，即為析出的碳酸鈉，可用于再次制備辛弗林的堿性吡啶混合液；對于收集的離心清液，即為乙酰化辛弗林溶液，用于下一步進行硅膠柱層析。(2)進行硅膠柱層析 第(I)步完成后，先將第(I)步收集的上清液(即乙酰化辛弗林溶液)泵入硅膠層析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液:硅膠層析柱的體積比為1: 60的比例，將乙酰化辛弗林溶液以每小時按3倍硅膠層析柱的體積的流速，泵入硅膠層析柱中，進行硅膠柱層析，分別收集荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱和過柱流出液。對于收集的過柱流出液，用于回收吡啶；對于收集的荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入4倍硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗脫，所述混合洗脫液的泵入流速為每小時按3倍硅膠層析柱的體積，所述混合洗脫液中的水:乙酸:正丁醇的體積比為1: 6: 10。分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液及卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱。對于收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，用于下步進行732陽離子交換樹脂交換；對于不含乙酰化辛弗林的洗脫液，用于再次回收乙酸和正丁醇；對于卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液PH為7 8為止。洗滌后的硅膠層析柱，可再次用于硅膠柱層析。(3)陽離子交換第(2)步完成后，將第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，加入8倍的純凈水，攪拌均勻后泵入活化的732陽離子交換樹脂柱中進行陽離子交換，并控制含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按5倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積:含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1: 25。分別收集荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱和卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液。對于收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液，用于回收乙酸和正丁醇；對于收集的荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，泵入1.2mol/L的氫氧化鈉洗脫液，控制1.2mol/L氫氧化鈉洗脫液的泵入流速為4倍732陽離子交換樹脂體積，洗脫乙酰化辛弗林。分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液、不含乙酰化辛弗林的洗脫液以及卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱。對于收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，即為乙酰化辛弗林純化液，用于制備乙酰化辛弗林凍干粉；對于收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液，泵入凈化池進行生化處理，達標后排放；對于收集的卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液pH為7 8為止。洗滌后的732陽離子交換樹脂柱，可再次用于交換乙酰化辛弗林。(4)制備乙酰化辛弗林干粉第(3)步完成后，將第(3)步制備的乙酰化辛弗林純化液，用稀鹽酸調節其pH為5后泵入截留分子量為400Da的納濾器中，在壓力為0.4Mpa下進行納濾，直至納濾截留液中辛弗林百分濃度達到20%時止，分別收集納濾截留液和納濾濾過液，對于收集的納濾濾過液，含有氯化鈉，泵入生化處理池進行處理，達標后排放；對于收集的納濾截留液，即為乙酰化辛弗林納濾濃縮液，泵入凍干機中，先置于_15°C預凍4h，再在壓力為50Pa、溫度為-50°C的條件下，冷凍干燥26h，就制備出純度為93.8%的乙酰化辛弗林干粉產品。產品的總收得率以辛弗林原料計為94.8%。(5)制備乙酸鈣第(4)步完成后，先將第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液和第(3)步收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液合并后，泵入中和釜中，在攪拌下加入氫氧化鈣溶液進行中和反應，直至溶液的pH達到6.5時止。反應完成后靜置IOh,再將反應液泵入真空抽濾機，在真空度為0.06MPa下，進行第一次真空抽濾，分別收集第一次的濾渣和濾液。對于收集的第一次的濾渣，再加入4倍體積的純凈水攪拌洗滌后，再次泵入真空抽濾機，在真空度為0.06MPa下，進行第二次真空抽濾，分別收集第二次的濾渣和濾液，如此重復2 3次。對于最后收集的濾渣，即為乙酸鈣，送入干燥箱中，在105°C下干燥6h，就制備出乙酸鈣干粉。該化合物可用于螯合劑、抑霉劑、穩定劑等多種領域；對于收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液，用于精餾回收正丁醇。(6)回收吡啶及 正丁醇第(5)步完成后，首先，將第(2)步收集的過柱流出液泵入第一個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集113°C的餾分液，即制備出回收的吡啶。該吡啶和用于重新配制辛弗林堿性吡啶混合液。然后，第(5)步完成后，將第(5)步收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液泵入第二個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集117°C的餾分液，即為回收正丁醇，可用于再次配制水-乙酸-正丁醇混合洗脫液。實施例2一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，同實施例1，其中:第⑴步中，辛弗林原料的質量(g):碳酸鈉的質量(g):吡啶體積(mL)比為1:1: 10電動攪拌機的攪拌速度為60r/min，控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為5°C，乙酰氯酰化劑的體積(mL):辛弗林原料的質量(g)比為1: 1，酰化時間為lh，乙酰氯酰化劑加入時間為5min。離心轉速為3500r/min,離心分離時間為lOmin。第(2)步中，乙酰化辛弗林溶液:硅膠層析柱的體積比為1: 30，乙酰化辛弗林溶液以每小時按I倍硅膠層析柱的體積的流速，進行硅膠柱層析。荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入3倍硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗脫，混合洗脫液的泵入流速為每小時按I倍硅膠層析柱的體積，混合洗脫液中的水:乙酸:正丁醇的體積比為1:2:5第(3)步中，加入純凈水的倍數為5，含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按3倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積:含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1: 15。氫氧化鈉洗脫液的濃度為0.5mol/L，氫氧化鈉洗脫液的流速為3倍732陽離子交換樹脂體積。第(4)步中，稀鹽酸調節pH為4，納濾器截留分子量為200Da，納濾壓力為0.2Mpa，納濾截留液中辛弗林百分濃度達到15%時止，預凍溫度為-10°C，預凍時間為2h，冷凍干燥壓力為60Pa、冷凍干燥溫度為_40°C，冷凍干燥時間為24h，乙酰化辛弗林干粉產品純度為90.4%，產品的總收得率以辛弗林原料計為89.6%。第(5)步中，中和pH達到6時止，反應完成后靜置時間為8h，抽濾機第一次抽濾真空度為0.04MPa，純凈水體積為2倍，第二次真空抽濾真空度為0.04MPa，在100°C下干燥4h0實施例3一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，同實施例1，其中:第⑴步中，辛弗林原料的質量(g):碳酸鈉的質量(g):吡啶體積(mL)比為I: 10: 100，電動攪拌機的攪拌速度為120r/min，控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為15°C，乙酰氯酰化劑的體積(mL):辛弗林原料的質量(g)比為5: 1，酰化時間為3h，乙酰氯酰化劑加入時間為15min。離心轉速為4500r/min,離心分離時間為20min。第⑵步中，乙酰化辛弗林溶液:硅膠層析柱的體積比為1: 80，乙酰化辛弗林溶液以每小時按5倍硅膠層析柱的體積的流速，進行硅膠柱層析。荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入6倍 硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗脫，混合洗脫液的泵入流速為每小時按5倍硅膠層析柱的體積，混合洗脫液中的水:乙酸:正丁醇的體積比為 1: 10: 15。第(3)步中，加入純凈水的倍數為10，含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按6倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積:含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1: 30。氫氧化鈉洗脫液的濃度為1.5mol/L，氫氧化鈉洗脫液的流速為6倍732陽離子交換樹脂體積。第⑷步中，稀鹽酸調節pH為6，納濾器截留分子量為600Da，納濾壓力為0.5Mpa，納濾截留液中辛弗林百分濃度達到25%時止，預凍溫度為_18°C，預凍時間為5h，冷凍干燥壓力為20Pa、冷凍干燥溫度為_60°C，冷凍干燥時間為30h，乙酰化辛弗林干粉產品純度為93.2%，產品的總收得率以辛弗林原料計為92.6%。第(5)步中，中和pH達到7時止，反應完成后靜置時間為12h，抽濾機第一次抽濾真空度為0.08MPa，純凈水體積為5倍，第二次真空抽濾真空度為0.08MPa，在110°C下干燥8h。
權利要求
1.一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，其特征在于所述方法的具體步驟如下: (1)進行酰化反應 以市售辛弗林為原料，按照辛弗林原料的質量:碳酸鈉的質量:吡啶的體積比為Ig:1 IOg: 10 IOOmL的比例，先將吡啶溶液、碳酸鈉按順序加入到搪玻璃配料釜中，攪拌致碳酸鈉溶解后再加入辛弗林，繼續攪拌，直至辛弗林溶解為止，就制備出辛弗林的堿性吡啶混合液，再將制備出的辛弗林的堿性吡啶混合液泵入酰化反應釜中，啟動電動攪拌機，在攪拌速度為60 120r/min攪拌條件下，向酰化反應釜夾層中通入冷水，并控制辛弗林的堿性吡啶混合液的溫度為5 15°C，然后按照乙酰氯酰化劑的體積:辛弗林原料的質量比為I 5mL: Ig的比例，將乙酰氯酰化劑緩慢加入到酰化反應釜中，與辛弗林的堿性吡啶混合液進行酰化反應I 3h，乙酰氯酰化劑緩慢加入的時間控制在5 15min內，最后，在離心機中，在3500 4500r/min的轉速下，對酰化反應完成后的混合液，進行離心分離10 20min，分別收集沉淀和上清液，即為乙酰化辛弗林溶液； (2)進行硅膠柱層析 第(I)步完成后，先將第(I)步收集的上清液，即乙酰化辛弗林溶液泵入硅膠層析柱中，按照乙酰化辛弗林溶液:硅膠層析柱的體積比為1: 30 80的比例，將乙酰化辛弗林溶液以每小時按I 5倍硅膠層析柱的體積的流速，泵入硅膠層析柱中，進行硅膠柱層析，分別收集荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱和過柱流出液，對于收集的荷載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，泵入3 6倍硅膠層析柱體積的水-乙酸-正丁醇的混合洗脫液進行洗滌，所述混合洗脫液的泵入流速為每小時按I 5倍硅膠層析柱的體積，所述混合洗脫液中的水:乙酸:正丁醇的體積比為1: 2 10: 5 15，分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液及卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，對于收集的卸載乙酰化辛弗林的硅膠層析柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液pH為7 8為止； (3)陽離子交換 第(2)步完成后，將第(2)步收集的含乙酰化辛弗林的洗脫液，加入5 10倍的純凈水，攪拌均勻后泵入活化的732陽離子交換樹脂柱中進行陽離子交換，并控制含乙酰化辛弗林洗脫液的泵入流速為每小時，按3 6倍732陽離子交換樹脂體積，所述732陽離子交換樹脂體積:含乙酰化辛弗林洗脫液的體積比為1: 15 30，分別收集荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱和卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液，對于收集的荷載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，泵入0.5 1.5mol/L的氫氧化鈉洗脫液，控制0.5 1.5mol/L氫氧化鈉洗脫液的泵入流速為3 6倍732陽離子交換樹脂體積，洗脫乙酰化辛弗林，分別收集含乙酰化辛弗林的洗脫液，即乙酰化辛弗林純化液和不含乙酰化辛弗林的洗脫液以及卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，對于收集的卸載乙酰化辛弗林的732陽離子交換樹脂柱，用純凈水反復洗滌，直至洗滌液PH為7 8為止； (4)制備乙酰化辛弗林干粉 第(3)步完成后，將第(3)步收集的乙酰化辛弗林純化液，用稀鹽酸調節其pH為4 6后泵入截留分子量為200 600Da的納濾器中，在壓力為0.2 0.5Mpa下進行納濾，直至納濾截留液中辛弗林百分濃度達到15 25%時止，分別收集納濾截留液和納濾濾過液，對于收集的納濾截留液，即為乙酰化辛弗林納濾濃縮液，泵入凍干機中，先置于-10 -18°C預凍2 5h，再在壓力為20 60Pa、溫度為-40 _60°C的條件下，冷凍干燥24 30h，就制備出純度為90.4% 93.8%的乙酰化辛弗林干粉產品； (5)制備乙酸鈣 第(4)步完成后，先將第(2)步收集的不含乙酰化辛弗林的洗脫液和第(3)步收集的卸載乙酰化辛弗林的過柱溶液合并后，泵入中和釜中，在攪拌下加入氫氧化鈣溶液進行中和反應，直至溶液的PH達到6 7時止，反應完成后靜置8 12h，再將反應液泵入真空抽濾機，在真空度為0.04 0.0SMPa下，進行第一次真空抽濾，分別收集第一次的濾渣和濾液，對于收集的第一次的濾渣,再加入2-5倍體積的純凈水攪拌洗滌后，再次泵入真空抽濾機，在真空度為0.04 0.0SMPa下，進行第二次真空抽濾，分別收集第二次的濾渣和濾液，如此重復2 3次，對于最后收集的濾渣，即為乙酸鈣，送入干燥箱中，在100 110°C下干燥4 8h，就制備出乙酸鈣干粉； (6)回收吡啶及正丁醇 第(5)步完成后，先將第(2)步收集的過柱流出液泵入第一個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集113°C的餾分液，即為回收的吡啶，然后，第(5)步完成后，將第(5)步收集的真空過濾乙酸鈣收集的濾液和洗滌濾液泵入第二個精餾釜中，以蒸汽加熱進行精餾，收集117°C的餾分液，即為回 收的正丁醇。
全文摘要
一種可透皮吸收辛弗林衍生物的制備方法，涉及乙酰化辛弗林的制備方法。本發明以市售辛弗林為原料，經酰化反應、硅膠柱層析、納濾、凍干及真空抽濾干燥而得產品。本發明具有方法簡單，操作簡便，生產設備簡單，反應條件溫和，生產安全，生產成本低；能生產高純度和高收率的乙酰化辛弗林產品和乙酸鈣副產品；并能回收吡啶、正丁醇再利用，充分利用物料資源，無“三廢”排放，能實現綠色生產等特點。本發明可廣泛用于生產乙酰化辛弗林產品，采用本發明生產的產品，可廣泛用于減肥藥品及保健品中，生產出的乙酸鈣副產品可廣泛用于螯合劑、抑酶劑、穩定劑等領域中。
文檔編號C07C213/10GK103113244SQ201310077518
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月26日 優先權日2013年2月26日
發明者彭元鴻, 周小華, 莫卓群, 馮海燕, 余文琴 申請人:湖南鑫利生物科技有限公司, 重慶大學