專利名稱：碳青霉烯類抗生素及其合成新工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種碳青霉烯類化合物及其合成新工藝，屬于抗生素藥物領域。
背景技術：
碳青霉烯類抗生素是七十年代發展起來的一類β -內酰胺類化合物。因其抗菌譜廣，抗菌活性強，并對β_內酰胺酶穩定，而備受關注。其結構特點與青霉素的母核6-ΑΡΑ相比，4位的硫原子被碳取代，2位具有雙鍵，復合了青霉素的五元環和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β_內酰胺環的作用；6位羥乙基側鏈為反式構象。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性，同時也能抑制內酰胺酶，因此，其成為近年來研究的熱點。其中亞甲基碳青霉烯被證明對A類和C類的β_內酰胺酶有較好的抑制作用。3-位取代是碳青霉烯類化合物最重要的結構修飾部位，多數品種在3-位具有含硫的側鏈及具有不同取代基的吡咯烷環，有些還含有氨基、亞氨基等，典型的藥物如硫霉素、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等。4-位引入甲基等取代基可提高對DHP-1的穩定性。2-位通常接有羥基。代表藥物美羅培南(meropenem) 1994年開始上市。2003年被美國藥典收錄,該藥是第一個可以單獨給藥的4-甲基碳青霉烯類抗生素，其對革蘭陰性桿菌體外抗菌作用比亞胺培南(imipenem)與帕尼培南(panipenem)強2_8倍,更優于頭孢菌素和青霉素類抗生
素。 為了克服現有技術的不足，本發明在臨床上現已使用的碳青霉烯類化合物的基礎上，設計了本發明的系列化合物，并提供了該系列化合物的合成工藝，適用于大量合成。
發明內容
本發明的目的是提供一種如式(I)所示的一種I β -甲基碳青霉烯類化合物及其合成工藝，其合成通式如
圖1所示。以簡便易得的吡咯烷酮和甲基碳青霉烯母核為原料經過7步反應得到目標化合物，本合成工藝的優點在于:采用Pd催化的偶聯反應構建脯氨酸N位芳香環骨架；采用甲磺酰氧基烷基化過程中的構型翻轉引入S取代位手性中心；通過控制氫化反應的PH值，合成最終產物。與現有合成工藝相比，本發明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用于工業上大量制備。本發明解決其技術問題所采用的技術方案是:本發明提供了一種I β -甲基碳青霉烯類化合物，其結構通式如⑴所示，
權利要求
1.一種1β -甲基碳青霉烯類化合物，其特征在于，結構通式如(I)所示:
2.根據權利要求1所述的一種Iβ -甲基碳青霉烯類化合物的合成工藝，其特征在于，其合成通式如圖1所示，包括以下步驟: 1)化合物I先用TIPS保護，得化合物2； 2)化合物2與芳香溴代物3偶聯得到化合物4； 3)化合物4去除硅醚保護后，將4位羥基用甲磺酰基活化，再與硫代乙酸鉀反應，構建硫醚，經水解得到關鍵中間體7 ； 4)化合物7與碳青霉烯母核8在堿的存在下反應生成化合物9； 5)化合物9去除PNB保護基，得到目標產物10。
3.根據權利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟2)中: 所述偶聯反應的溶劑可選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷的任意一種； 所述偶聯反應的催化劑可選自Pd(dba)Cl2、Pd(PPh3)4> PdCl2(dppf) > Pd(OAc)2的任意一種； 所述偶聯反應的堿可選用三乙胺、吡啶、N-二甲胺基吡啶、碳酸鉀、碳酸銫的任意一種。
4.根據權利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟3)中: 所述甲磺酰基活化的反應條件為:冰水冷卻下滴加甲磺酰氯，控制溫度在O 10°C，優選為8°C ； 構建硫醚的反應溶劑為DMF/甲苯按體積比1:1 3:1混合，反應溫度為60 800C ;優選為DMF/甲苯體積比為1: 1，反應溫度為70°C ； 關鍵中間體7的純化工藝通過常規硅膠柱色譜完成，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯按3:1至6:1體積比例混合，優選為石油醚/乙酸乙酯體積比為4: I。
5.根據權利要求2所述的合成工藝，其特征在于，所述的步驟5)中: 所述氫化反應的PH值為6.0-7.2，優選為7.0 ； 目標產物10的純化工藝是乙醚洗滌后的濾液中加入丙酮溶液，后用乙醇/水或異丙醇/水按不同體積比例重結晶，優選為乙醇/水體積比3: I。
全文摘要
本發明提供了一種碳青霉烯類化合物及其合成新工藝。本發明系列化合物抗菌譜廣，抗菌活性強，并對β-內酰胺酶穩定，以簡便易得的吡咯烷酮和甲基碳青霉烯母核為原料經過7步反應得到目標化合物，與現有合成工藝相比，本發明的合成方法合成原料容易獲得、收率較高、反應條件溫和且容易控制、分離純化方法容易操作，適用于工業上大量制備。
文檔編號C07D477/06GK103113374SQ201310075659
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月11日 優先權日2013年3月11日
發明者張彥斌, 齊昱, 周杰, 宋輝 申請人:遼寧天華化工有限責任公司