專利名稱：一種d-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法
技術領域：
本發明屬于制藥工程技術領域，具體地說，涉及一種阿莫西林的酶法合成D-對羥基苯甘氨酸甲酯的方法。
背景技術：
阿莫西林(Amoxicillin)，是一種最常用的β -內酰胺類抗生素。阿莫西林的合成方法通常有兩種:一種為化學合成法，另一種為酶催化合成法(簡稱酶法)。酶法利用固定化的青霉素酰化酶的催化作用，由母核6-氨基青霉烷酸(簡稱6-ΑΡΑ)與側鏈D-對羥基苯甘氨酸甲酯反應生成阿莫西林。與化學合成法相比，酶法無需使用有機溶媒、反應條件溫和、能耗低、便于操作，且產品質量更優。目前，酶法合成阿莫西林的原料D-對羥基苯甘氨酸甲酯，其常規的制備方法是使對羥基苯甘氨酸、甲醇在亞硫酰氯存在的條件下反應。該方法在亞硫酰氯操作時產生大量的氯化氫氣體，容易腐蝕設備，也給環保帶來巨大壓力。中國專利申請201210196387.3公開了一種對羥基苯甘氨酸甲酯的合成方法，包括以下步驟:1、以對羥基苯甘氨酸或其鹽為起始原料，在固體酸存在下與甲醇反應；2、反應完畢后,將反應液冷卻，過濾回收固體酸；
3、液相減壓濃縮，濃縮物溶于水，用堿中和至pH為7.0-9.0 ;4、過濾，烘干得對羥基苯甘氨酸甲酯。該方法雖然在一定程度上避免了設備的腐蝕，具有環保的優勢，但其步驟仍然較為繁瑣，不易控制，尤其是收率和產品純度，仍然不盡如人意。
發明內容
本發明的目的是提供一種步驟簡單、成本低廉的D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，該方法所得產品可直接用于阿莫西林的酶法合成。
為實現本發明目的，本發明提供了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，步驟如下:
a、向甲醇中通入氯化氫氣體，得到氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫的質量體積比濃度為7-14% ；
b、向氯化氫甲醇溶液中加入D-對羥基苯甘氨酸，于65-80°C下回流反應2-4h，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液；
C、減壓蒸餾除去甲醇，加水，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液。其中，D-對羥基苯甘氨酸甲酯的濃度最好為13(Tl65mol/L。本發明b步驟中，D-對羥基苯甘氨酸、氯化氫的摩爾比最好為2-3.5:1，該條件下酯化反應速率快，反應進行完全。本發明c步驟所述減壓蒸餾，其溫度最好為40_70°C，真空度應不低于-0.0SMPa,最好為-0.08^-0.09MPa，該條件下甲醇回收完全、合成中間體性質穩定。本發明a步驟所述氯化氫氣體，可以通過以下兩種方法中的任意一種來制備:方法一是使濃硫酸、氯化銨反應，收集反應產生的氯化氫氣體；方法二是加熱濃鹽酸，收集揮發產生的氯化氫氣體。此外，本發明還提供了一種酶法合成阿莫西林的方法，該方法以上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液為原料，于10_30°C下反應l_8h，去除固定化的青霉素酰化酶，加入鹽酸或硫酸水溶液調節pH值至0.8-1.4，然后加入氨水或氫氧化鈉水溶液調節pH值至4.5-6.0，于0-301:下結晶1-5 h，過濾，收集固體，水洗，干燥，得到阿莫西林。上述方法中，D-對羥基苯甘氨酸甲酯、6-APA的摩爾比最好為按照該比例制備阿莫西林，副反應少，反應進行完全。本發明以氯化氫甲醇溶液、D-對羥基苯甘氨酸為原料制備D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，該制備方法的D-對羥基苯甘氨酸甲酯收率高于現有技術，并且提高了產品純度，經測定，D-對羥基苯甘氨酸甲酯的轉化率不低于96.8%。本發明的方法所制備的D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液可直接用于阿莫西林的酶法合成，改變了以往D-對羥基苯甘氨酸甲酯制備過程所必需的結晶、分離、洗滌和干燥等工序，簡化了操作步驟，降低了能耗，減少了廠房、設備投資，從而達到了降低整體生產成本的目的。在此基礎上，本發明提供了以上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液、6-APA、固定化的青霉素酰化酶為原料制備阿莫西林的生產工藝，該工藝步驟簡單，節能環保，產物阿莫西林收率高、純度高。
圖1為本發明所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備以及酶法合成阿莫西林的工藝流程圖。
具體實施例方式下面用具體實施例來進一步說明本發明的內容，但并不以任何方式意味著對本發明進行限制。下列實施 例中所用方法如無特別說明均為常規方法。實施例1
氯化氫氣體的制備:取49g氯化銨加入到氣體發生裝置，滴加90g濃硫酸，收集得到13.9g氯化氫氣體備用。D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備(如圖1所示):
a、向甲醇中通入預先制備的氯化氫氣體，得到氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫的質量體積比濃度為7%。b、向上述氯化氫甲醇溶液中加入D-對羥基苯甘氨酸，其中，D-對羥基苯甘氨酸、氯化氫的摩爾比為2:1，然后水浴加熱至65°C，回流反應2h，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液，反應轉化率為96.8%。C、將上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液置于40°C、真空度-0.0SMPa的條件下，減壓蒸餾至無餾分蒸出，加水至D-對羥基苯甘氨酸甲酯的濃度為135mol/L，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，經測定，其中D-對羥基苯甘氨酸甲酯的重量收率為104.9%。實施例2
按常規方法制備氯化氫氣體:取40g氯化銨加入到氣體發生裝置，滴加73g濃硫酸，收集得到15.27g氯化氫氣體備用。D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備:a、向甲醇中通入預先制備的氯化氫氣體，得到氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫的質量體積比濃度為14%。b、向上述氯化氫甲醇溶液中加入D-對羥基苯甘氨酸，其中，D-對羥基苯甘氨酸、氯化氫的摩爾比為3.5:1，然后水浴加熱至80°C，回流反應4h，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液，反應轉化率為97.6%。C、將上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液置于70°C、真空度-0.09MPa的條件下，減壓蒸餾至無餾分蒸出，加水至D-對羥基苯甘氨酸甲酯的濃度為148mol/L，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，經測定，其中D-對羥基苯甘氨酸甲酯的重量收率為105.6%。實施例3
氯化氫氣體的制備:量取濃鹽酸500mL，加熱，收集得到8.2g氯化氫氣體備用。D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備:
a、向甲醇中通入預先制備的氯化氫氣體，得到氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫的質量體積比濃度為10%。b、向上述氯化氫甲醇溶液中加入D-對羥基苯甘氨酸，其中，D-對羥基苯甘氨酸、氯化氫的摩爾比為2.5:1，然后水浴加熱至75°C，回流反應3h，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液，反應轉化率為98.5%。C、將上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液置于50°C、真空度-0.085MPa的條件下，減壓蒸餾至無餾分蒸出，加水至D-對羥基苯甘氨酸甲酯的濃度為165mol/L，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，經測定，其中D-對羥基苯甘氨酸甲酯的重量收率為106.7%。對比實施例1
按照現有方法制備D-對羥基苯甘氨酸甲酯:
a、以D-對羥基苯甘氨酸為起始原料，在50-80攝氏度、硅鎢酸存在下與甲醇反應，反應完畢后，將反應液冷卻，過濾回收固體酸；
b、將過濾所得液相減壓濃縮，濃縮物溶于水，用堿中和至pH為7.0-9.0，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，經測定，其中D-對羥基苯甘氨酸甲酯的重量收率為92.3%。與實施例廣3相比，現有方法所得D-對羥基苯甘氨酸甲酯的重量收率較低。對比實施例2
分別以實施例3、對比實施例1所制備的D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液為原料，按照以下步驟合成阿莫西林(如圖1所示)。a、向D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中分別加入6-APA、固定化的青霉素酰化酶，進行酶催化合成反應。其中，D-對羥基苯甘氨酸甲酯、6-APA的摩爾比為1-1.6:1 ;反應液中固定化的青霉素酰化酶的濃度為6000活性單位/L。然后于10-30°C下反應l_8h，抽濾，去除固定化的青霉素酰化酶，得到含有阿莫西林的反應液。b、采用濃度為6mol/L的鹽酸對含有阿莫西林的反應液進行酸化處理，得到pH值為0.8-1.4的酸化液,然后向其中添加濃度為4mol/L氨水至pH值為4.5-6.0,于0_30°C下結晶l_5h，得到阿莫西林結晶液，進行抽濾處理，收集固體，水洗，干燥，得到阿莫西林。
經測定，由實施例3所得D-對羥基苯甘氨酸甲酯制備的阿莫西林，其重量收率為176.3%，含量為100.78%。由對比實施例1所得D-對羥基苯甘氨酸甲酯制備的阿莫西林，其重量收率為97.3%，含量為87.6%。由以上結果可知，本發明所述方法得到的D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液可直接用于 阿莫西林的酶法合成，所得產物收率高、純度高。
權利要求
1.一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟: a、向甲醇中通入氯化氫氣體，得到氯化氫甲醇溶液，其中氯化氫的質量體積比濃度為7-14% ； b、向氯化氫甲醇溶液中加入D-對羥基苯甘氨酸，于65-80°C下回流反應2-4h，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯甲醇溶液； C、減壓蒸餾除去甲醇，加水，得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液。
2.根據權利要求1所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:c步驟所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液，其中D-對羥基苯甘氨酸甲酯的濃度為13(Tl65m0l/L。
3.根據權利要求1所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:b步驟中，所述D-對羥基苯甘氨酸、氯化氫的摩爾比為2-3.5:1。
4.根據權利要求1或2所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:c步驟所述減壓蒸餾，其溫度為40-70°C，其真空度不低于-0.08MPa。
5.根據權利要求1或2所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，其特征在于:a步驟所述氯化氫氣體，其制備方法是使濃硫酸、氯化銨反應，或者是加熱濃鹽酸。
6.—種酶法合成阿莫西林的方法,其特征在于:向權利要求1 5中任意一項所述方法制備的D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中加入6-APA、固定化的青霉素酰化酶，于10-30°C下反應l_8h,去除固定化的青霉素酰化酶,加入鹽酸或硫酸水溶液調節pH值至0.8-1.4,然后加入氨水或氫氧化鈉水溶液調節pH值至4.5-6.0，于0-30°C下結晶1_5 h，過濾，收集固體，水洗，干燥，得到阿莫西林。
7.根據權利要求6所述酶法合成阿莫西林的方法，其特征在于:所述D-對羥基苯甘氨酸甲酯、6-APA的摩爾比 為1-1.6:1。
全文摘要
本發明提供了一種D-對羥基苯甘氨酸甲酯的制備方法，該方法步驟如下首先制備氯化氫甲醇溶液，然后向其中加入D-對羥基苯甘氨酸，于65-80℃下回流反應2-4h，減壓蒸餾除去甲醇，加水得到D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液；在此基礎上，本發明還提供了一種阿莫西林的酶法合成方法，其步驟如下向上述D-對羥基苯甘氨酸甲酯水溶液中加入6-APA、固定化的青霉素酰化酶，于10-30℃下反應1-8h，采用鹽酸或硫酸水溶液調節反應液的pH值至0.8-1.0，后采用氨水或氫氧化鈉水溶液調節pH值至4.5-6.0，于0-30℃下結晶1-5h，固液分離，收集固體，水洗，干燥，得到阿莫西林。本發明所述方法步驟簡單，成本低廉，所得D-對羥基苯甘氨酸甲酯收率高、雜質少，可直接用于阿莫西林的酶法合成。
文檔編號C07C229/36GK103113250SQ20131007434
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月8日 優先權日2013年3月8日
發明者左麗華, 劉慧勤, 嚴正人, 吳浩, 尹松濤 申請人:華北制藥集團先泰藥業有限公司