一種氯諾昔康及中間體的制備方法
【專利摘要】本發明涉及制備氯諾昔康的中間體和制備氯諾昔康一種新的制備方法。所述方法，包括以下步驟：以5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯為起始物料，由5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯與肌氨酸甲酯鹽酸鹽發生縮合反應，然后在甲醇鈉溶液中發生環合反應，最后與2-氨基吡啶酰胺化生成氯諾昔康。本發明的制備方法原料易得，合成路線短，副產物少，毒性低，污染小，環境友好，產品純度高，適合工業化生產。
【專利說明】一種氯諾昔康及中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及制備氯諾昔康中間體及氯諾昔康的制備方法。
【背景技術】
[0002]隨著社會的不斷發展，工業化進程的加快，飲食結構的改變和人類壽命的延長，許多疾病日益突出，各種疼痛性疾病，如:癌癥中晚期疼痛、各種疾病手術后的疼痛、腰痛、類風濕性關節炎和骨關節疼痛，特別是癌癥疾病發病率越來越高，治療其疼痛的藥物需求量越來越大，但是目前市場上治療中等程度或重度疼痛的藥物只有嗎啡、杜冷丁和曲馬多等產品，并且具有成癮性、呼吸抑制和鎮靜等副作用，因而受到醫院控制使用。
[0003]氯諾昔康(Lornoxicam)化學名為6_氯_4_羥基_2_甲基_3_(2_吡唳氨基甲酰基)-2/7-噻吩并[2，3-e] -1, 2-噻嗪-1，1- 二氧化物，其結構式如下。 [0004]氯諾昔康是由挪威Nycomed公司開發的,本品于1997年10月首次在丹麥上市，其商品名為XefO。該產品分為片劑(4mg和8mg)和注射劑(靜脈/肌肉)。因為該藥鎮痛效果突出，所以Nycomed公司特別把Xefo定位于止痛治療。臨床上用于治療中度到重度的手術后疼痛、腰痛、類風濕關節炎和骨關節炎的疼痛。2002年9月進口制劑在國內上市。
[0005]氯諾昔康是一種新型消炎鎮痛藥，該品是替諾昔康的氯代物，即在替諾昔康的噻酚環6位上(α位)引入了氯原子，屬于C0X-2選擇性抑制劑，其C0X-1/C0X-2抑制比率為0.6。其鎮痛效果明顯，與杜冷丁和阿片類藥物相當。此藥物適用于手術后急性疼痛，外傷引起的中、重度疼痛，急性坐骨神經痛和腰痛晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨關節炎、類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的治療。與其他同類藥物不同的最大特點是:作用強，抑制環氧化酶(COX)的強度至少是替諾昔康和吡咯昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；氯諾昔康具有中樞鎮痛機制，激活中樞阿片肽系統，促進內啡肽等物質的釋放，表現出很強的鎮痛作用，具有阿片類藥物的鎮痛效果，但不會帶來諸多阿片類藥物的不良反應；另外，由于氯諾昔康半衰期較短(2.3h)、藥物蓄積的危險性低、無成癮性副作用，所以能夠最大限度地降低人體的不良反應，從而成為臨床安全、有效、副作用小的新型鎮痛藥，先已被WHO作為控制癌癥疼痛的第一階梯藥推薦使用。
[0006]根據國家衛生統計資料顯示，目前臨床上中到重度的手術疼痛、腰痛、類風濕性關節炎和骨關節疼痛的患者達到I億人左右，有巨大的患者適用群體，以30%的患者使用該產品，每天用藥2次，每次8ml，用藥5天作為一個療程，其潛在市場需求量為3億支左右，可以說氯諾昔康的市場需求十分廣闊，開發本品將會產生良好的社會和經濟效益，因此有必要對氯諾昔康的合成進行研究。
[0007]通過文獻檢索，目前氯諾昔康的制備方法主要有以下兩條路線:
路線一:挪威Nycomed公司1997年在丹麥上市的合成路線，該路線以2，5- 二氯噻吩為起始原料，經7步反應制得到氯諾昔康合成路線如下:
【權利要求】
1.一種氯諾昔康的制備方法，其合成路線如下:
2.如權利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。
3.如權利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)所述溫度選自 1(T40°C，反應時間選自15~36小時。
4.如權利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)所述醇鈉選自甲醇鈉和乙醇鈉。
5.如權利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)所述溫度選自 2(T70°C，反應時間選自2~6小時。
6.如權利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)所述溫度選自 9(Tl40°C，反應時間選自12~25小時。
【文檔編號】C07D513/04GK104031071SQ201310073691
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年3月8日 優先權日:2013年3月8日
【發明者】孟文學, 龍道兵, 熊德望 申請人:重慶朗天制藥有限公司