專利名稱：一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法
技術領域：
本發明涉及一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
硫酸阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對多種細菌均有較強的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上個世紀70年代上市后，憑借其療效確切很快被廣泛應用，成為世界上臨床常用的一線抗感染藥。在我國硫酸阿米卡星已被列入國家基本藥物目錄，也被收入到《國家基本醫療保險和工傷保險藥品目錄》甲類藥物中。硫酸阿米卡星是一種廣譜抗菌抗生素，隨著醫藥技術的不斷發展和醫療水平的不斷提高，對硫酸阿米卡星原料藥質量的要求也不斷提高，ICH指南對原料藥的雜質及不同溶劑的分類及殘留控制標準都有明確的要求。如何不使用毒性大的一類溶劑，限制使用中等毒性的二類溶劑，盡可能使用安全的三類溶劑。現在文獻中結晶常用的溶劑為甲醇，甲醇為二類溶劑，專利US3781268、US4902790、US5763587等都采用將阿米卡星料液加硫酸調PH為1.5-2.5，室溫加入3_4倍甲醇。文獻工藝得到的硫酸阿米卡星存在收率僅為80%、甲醇殘留超過3000ppm、雜質含量超過3.0%，透光率僅為90%等缺點。因此為解決上述缺點，本發明選擇安全低毒的三類溶劑乙醇，另外對阿米卡星制備硫酸阿米卡星的過程進行優化，提高產品收率和提高產品質量
發明內容
ICH指南對原料藥的溶劑殘留的 要求十分嚴格，簡單的甲醇結晶方法已不能滿足該要求，為此，我們通過大量的試驗摸索，發明了一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的新方法，使用乙醇結晶，使硫酸阿米卡星的乙醇殘留< 2000ppm，低于甲醇殘留。同時收率提高到90%以上，雜質含量降為1.0%以下，透光率達到95%以上。本發明的技術方案是:一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取濃度為30 50wt% (優選35%-45%)的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa(優選0.02-0IMpa)壓力氮氣保護下，用硫酸調節PH值至0.1-0.5 (優選0.2-0.4)，然后加入純度≥90wt%的乙醇(優選95%-96%乙醇)結晶，具體為:先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入
2.0 4.0倍(優選3.0-4.0倍)料液體積乙醇，降溫至10 40°C (優選10 20°C );結晶
后再經過濾和烘干得硫酸阿米卡星。涉及的反應方程式如下所示:
權利要求
1.一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，取濃度為30 50wt%的阿米卡星水溶液，在0.02-0.2Mpa壓力氮氣保護下，用硫酸調節pH值至0.1-0.5，然后加入純度^ 90wt%的乙醇結晶，具體為:先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入2.0 4.0倍料液體積乙醇，降溫至10 40°C ;結晶后再經過濾和烘干得硫酸阿米卡星。
2.如權利要求1所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述用硫酸調節pH值至0.2-0.4。
3.如權利要求1所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述第二次加入乙醇量為3.0-4.0倍的料液體積量，第二次加入乙醇后降溫至10 20°C。
4.如權利要求1-3中任意一項所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述乙醇的純度為95-96wt%。
5.如權利要求1-3中任意一項所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述氮氣壓力為0.02-01Mpa。
6.如權利要求1-3中任意一項所述的一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述阿米卡星水溶液 的濃度為35-45wt%。
全文摘要
本發明公開了一種由阿米卡星制備硫酸阿米卡星的方法，屬于醫藥技術領域。它首先取濃度為30～50wt%的阿米卡星水溶液，在氮氣保護下，用硫酸調節pH值至0.1-0.5，然后加入乙醇結晶先加入0.5倍料液體積乙醇，加熱回流，然后再加入2.0～4.0倍料液體積乙醇，降溫至10～40℃；結晶后再經過濾和烘干得硫酸阿米卡星。本發明在氮氣保護下加入硫酸反應，提高了料液的穩定性，減少了物料的降解，減少雜質的生成，收率由80%提高到90%，雜質含量降為1.0%以下。用低毒的三類溶劑乙醇，且乙醇殘留低于2000ppm，低于甲醇殘留，制備的硫酸阿米卡星更具安全性，能確保硫酸阿米卡星透光率≥95%。
文檔編號C07H15/234GK103113429SQ20131006943
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月5日 優先權日2013年3月5日
發明者蔡成偉, 孫政軍, 宿乾貞, 周煥然, 布彬彬, 高秀磊, 王仕川, 樊長瑩, 李保勇 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司