專利名稱：取代的4-氨基環己烷衍生物的制作方法
取代的4-氨基環己烷衍生物本申請是申請日為2009年3月25日，申請號為200980119483.4 (國際申請號為PCT/EP2009/002179)，發明名稱為“取代的4-氨基環己烷衍生物”的發明專利申請的分案申請。本發明涉及對μ -阿片受體和ORLl-受體具有親和性的取代的環己烷衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。對μ-阿片受體和0RL-1受體具有親和性的環己烷衍生物在現有技術中是已知的。在這方面，例如可以參考下列文件的全部內容:W02002/090317，W02002/90330,W02003/008370, W02003/008731, W02003/080557, W02004/043899, W02004/043900,W02004/043902, W02004/043909, W02004/043949, W02004/043967, W02005/063769,W02005/066183, W02005/110970, W02005/110971, W02005/110973, W02005/110974,W02005/110975, W02005/110976, W02005/110977, W02006/018184, W02006/108565,W02007/079927, W02007/079928, W02007/079930, W02007/079931, W02007/124903,W02008/009415 和 W02008/009416。然而，已知的化合物在每一個方面都不令人滿意，需要具有可比或更好性能的其他化合物。因此，在適當的結合試驗中，已知的化合物偶爾在BTX試驗(箭毒蛙堿)中顯示出對hERG離子通道、L型鈣離子通道(苯烷基胺、苯并硫氮雜1、二氫吡啶結合部位)或鈉通道的某些親和性，這能夠分別地解釋為心血管副作用的指征。另外，已知的許多化合物僅僅顯示在水性介質中的微溶解性，這尤其能夠不利地影響生物利用率。另外，已知化合物的化學穩定性常常是不充分的。因此，這些化合物有時沒有顯示出充分的pH、紫外線或氧化穩定性，它尤其可以不利地影響儲存穩定性以及口服的生物利用率。另外，該已知的化合物在有些情況下具有不利的PK/H)(藥物動力學/藥效學)分布，這能夠例如表現在效應的持續時間太長。已知的化合物的代謝穩定性似乎也需要改進。改進的代謝穩定性能夠意味著提高的生物利用率。與參與醫藥物質的吸收和排泄的轉運分子的相互作用弱或缺乏應該被認為是改進的生物利用率和可能低的藥物相互作用的指征。另外，與在醫藥物質的分解和排泄中牽涉的酶的相互作用應該也盡可能低，因為這種試驗結果也指示，低或完全沒有的藥物相互作用可能被預期。另外，已知的化合物有時僅僅顯示出對K-阿片受體的低選擇性，這造成了副作用例如煩躁不安、鎮靜、多尿。另外，已知的化合物有時顯示出很高的對μ_阿片受體的親和性，這似乎與其他副作用，尤其呼吸抑制、便秘和成癮依賴性有關。WOO1/87838 公開了 ΝΚ-1-受體拮抗劑。
J.Med.Chem.1996，9，91 卜920 ;J.Am.Chem.Soc.1950，72，241 卜2417 ;以及Tetrahedron2006，62，5536-5548尤其分別公開了偕取代的環己基_1，4_ 二胺，其中然而所
述氨基全部被氫原子取代。DE2839891A1尤其公開了乙酸4_( 二甲基氨基)_1_甲基-4-對-甲苯基環己基酯。形成本發明的基礎的目的是提供適合于藥物目的且相比于現有技術的化合物具有優點的化合物。該目的通過本專利權利要求的主題來獲得。已經令人驚訝地發現，能夠制備對于μ -阿片受體和ORLl受體具有親和性的取代的環己烷衍生物。本發明涉及單一立體異構體或其混合物、游離化合物和/或其生理相容性鹽和/或溶劑化物的形式的通式(I)的化合物:
權利要求
1.單一立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容性鹽的形式的通式(I)的化合物:
2.根據權利要求1所述的 化合物，其中η= O且X表示-NR4-。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其具有通式(2):
4.根據權利要求3所述的化合物，其具有通式(2.2):
5.根據權利要求1、3或4的任一項所述的化合物，其中: Q表示-C^8-脂族基、-芳基、-C1^8-脂族基-芳基、-雜芳基、-C ( = O) -雜芳基或-C (=NH)-雜芳基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成環并表示-(CH2) 3_4_ ；X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-脂族基； Rb表不-H、-C^8-脂族基、-(V8-脂族基_芳基、-C^8-脂族基_雜芳基、-C( = 0) -C^8-脂族基、_C ( = O) -C^8-脂 族基_芳基、-C ( = O) -C^8-脂族基_雜芳基、-C ( = O) -c3_8-環脂族基-芳基、-C ( = O) -C3_8-環脂族基-雜芳基、-C ( = O) NH-CV8-脂族基、-S ( = O) h-Ch-脂族基、_S( = O) 芳基、-S( = 0)^-雜芳基、-S( = O)脂族基-芳基、-S(=O)脂族基-雜芳基、-S ( = O) !^-C3-S-環脂族基_芳基或者-S ( = O) !^-C3-S-環脂族基_雜芳基；或者Ra和Rb共同形成環且表不-(CH2) 3-4-;如提條件是，當X表不_0_且η同時表示O時，Rb不表示-H ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中: Q表不"C^8-燒基、-苯基、-(V8-燒基_苯基、-π引噪基、-C ( = O) - π引噪基或者 -C ( = NH)-吲哚基；R1 表不-CH3 ； R2表示-H或-CH3 ;或者 R1和R2共同形成環且表不-(CH2) 3-4-;X 表不 _0~ 或 _NRa-； Ra表不_H或-(V8-燒基； Rb表不_H、-C^8-燒基、-C^8-燒基-苯基、-C^8-燒基-卩引噪基、-C ( = O)燒基、-C( = O)-(V8-燒基-芳基、-C( = O)-C^8-燒基-雜芳基、-C( = O) -環丙基-芳基、-C( = O)-環丙基-雜芳基、-C( = 0)ΝΗ-(ν8-芳基、-S( = 0)2-(^8-烷基、-S(=O)2-C1_8-燒基-芳基、_S ( = 0)2-(^_8-燒基-雜芳基、_S ( = 0)2_環丙基-芳基、_S (=O)2_環丙基_雜芳基_S( = O)2-苯基；Ra和Rb共同形成環且表不-(CH2)3-4-;如提條件是當X表不~0~和同時η表不O時，Rb不表不_Η ； Rc 表示-H、-F、-Cl、-Br、-1、-CN、_N02、-CF3> -OH 或-OCH3 ；以及 η 表示 0、1、2、3 或 4 ； 其中脂族基、芳基和雜芳基分別是未被取代的或單取代或多取代的。
7.根據權利要求的化合物，其選自下列化合物: 1_(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, Ν4, Ν4-四甲基-4-苯基環己燒_1，4-二胺雙(2-輕基丙燒-1, 2, 3-二羧酸鹽)； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)環己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；1-(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-Nl，NI, N4, N4-四甲基-4-苯基環己燒_1，4-二胺雙(2-輕基丙燒-1, 2, 3-二羧酸鹽)； 1，4_雙(二甲基氨基)-4-苯基環己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 4-(亞胺基(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)_N，N-二甲基-1-苯基-4-(吡咯燒-1-基)環己胺； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(吡咯烷-1-基)環己基)(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮； 附州1，財-三甲基-1，4-二苯基環己烷-1，4-二胺；N1，N1，N4，N4-四甲基-1，4-二苯基環己烷-1，4-二胺； 1-芐基州1，附，財，財-四甲基-4-苯基環己烷-1，4-二胺； 4-甲氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環己胺2-輕基丙燒-1, 2, 3- 二竣酸鹽； 4-(芐氧基)-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環己胺； 4-乙氧基-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲哚-2-基)-N，N-二甲基-1-苯基環己胺2-輕基丙燒-1，2,3- 二竣酸鹽； N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基環己基)甲基)乙酰胺2-羥基丙烷-1，2，3-三羧酸鹽； 4-氯-N-((-4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基環己基)甲基)苯磺酰胺2-羥基丙燒_1，2, 3- 二羧酸鹽； 籲N- ((1- 丁基-4- ( 二甲基氨基)-4-苯基環己基)甲基)-4-氯苯磺酰胺2-羥基丙燒-1, 2, 3- 二羧酸鹽； N-((-4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-(4-苯基丁基)環己基)甲醇； N(4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1，4-二苯基環己胺； 4-芐基-4-(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-1-苯基環己胺； 4-(((IH-吲哚-2-基)甲基氨基)甲基)-N，N，4-三甲基-1-苯基環己胺； N1，N1，N4，N4-四甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環己烷_1，4_ 二胺； N-(4-( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環己基)-N-甲基 肉桂酰胺； N- (4- ( 二甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基環己基)-N-甲基乙酰胺； [4-芐基-4-( 二甲基氨基甲基)-1-苯基-環己基]-二甲胺； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-二甲胺(非極性的非對映異構體)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對映異構體)；N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-乙酰胺(非極性的非對映異構體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(極性非對映異構體)； (E)-N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對映異構體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-乙酰胺(極性非對映異構體)； 3-芐基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-1-甲基-脲(非極性的非對映異構體)； 3-芐基-1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-1-甲基-脲(極性非對映異構體)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-3-乙基-1-甲基-脲(非極性的非對映異構體)； 1-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-3-乙基-1-甲基-脲(極性非對映異構體)； (4-芐基-4-((二甲基氨基)甲基)-N-甲基-1-苯基環己胺(極性非對映異構體)； (1-芐基-4-二甲基氨基-4-苯基-環己基)-甲基-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-( 二甲基氨基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-二甲基氨基 -4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4_( 二甲基氨基甲基)-1，4_ 二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環己基)-胺(非極性的非對映異構體)； 二甲基-(4-甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環己基)-胺(極性非對映異構體)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-1-噻吩-2-基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； (4- 二甲基氨基-4-苯基-1-噻吩-2-基-環己基)_ 二甲胺(非極性的非對映異構體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對映異構體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環己基]-甲基]-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對映異構體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(非極性的非對映異構體)； (E)-N-[[4-二甲基氨基-4-(3-氟苯基)-1-甲基-環己基]-甲基]-2-苯基-乙烯磺酰胺(極性非對映異構體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環己基)-二甲胺(非極性的非對映異構體)； (1-丁基-4-甲基氨基-4-苯基-環己基)-二甲胺(極性非對映異構體)； 籲[4- ( 丁基-甲基-氨基)-1，4- 二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-( 丁基-甲基-氨基)-l，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4_(芐基-甲基-氨基)-1，4_ 二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； N-[4-( 二甲基氨基)-1，4-二苯基-環己基]-N-甲基-2，2-二苯基-乙酰胺(極性非對映異構體)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基]-胺二鹽酸鹽(極性非對映異構體)； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基]-胺; [4-(氮雜環丁烷-1-基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-N-甲基-甲基磺酰胺(非極性的非對映異構體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基)-二甲胺(非極性的非對映異構體)； (4-丁基-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基)-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-甲胺(極性非對映異構體)； [4_(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4_(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； (E)-N-[4-(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(非極性的非對映異構體)； (E)-N-[4-(環戊基-甲基)-4-二甲基氨基-1-苯基-環己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對映異構體)； 2- [ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-甲基氨基]-乙酸(極性非對映異構體)； 2-[ (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)_甲基-氨基]-乙酸(非極性的非對映異構體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基-4-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； 籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-環己基]-胺(非極性的非對映異構體)；籲二甲基-[4-甲基氨基-4-苯基-1- [4-(三氟甲基)-苯基]-環己基]-胺(極性非對映異構體)； [4-( 二甲基氨基)-4-苯基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-二甲基氨基-4-苯基-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-( 二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[(IH-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)_甲基]-4-甲基-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[(1Η-吲哚-3-基-甲基-甲基-氨基)-甲基]-4-甲基-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [3-[[[4-( 二甲基氨基)-1-甲基-4-苯基-環己基]-甲基-甲基-氨基]-甲基]-1H-吲哚-1-基]-甲醇(極性非對映異構體); (E)-N-[4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環己基]-N-甲基-3-苯基-丙烯酰胺(極性非對映異構體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環己基]-甲胺(極性非對映異構體)； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環己基]-甲胺(非極性的非對映異構體)； 芐基-[4- 二甲基氨基-1- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-苯基-環己基]-胺；2_羥基-丙燒_1，2, 3- 二羧酸； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-胺(極性非對映異構體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基)_[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； N-[4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環己基]-N-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺(非極性的非對映異構體)； 二甲基-[4-[甲基_(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-胺(非極性的非對映異構體)； [4-[[4，6_雙(甲基氨基) _[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[[4-(4_甲氧基-苯氧基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4- 二苯基-環己基]_ 二甲胺(極性非對映異構體);N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(極性非對映異構體)；N- [4- ( 二甲基氨基)-1，4- 二苯基-環己基]-N, 1- 二甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(非極性的非對映異構體)；[4- ( 二甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)；4-(氮雜環丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)環己胺(非極性的非對映異構體)；4-(氮雜環丁烷-1-基)-1- (3-氟苯基)-N，N- 二甲基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)環己胺(極性非對映異構體)；[4- 二甲基氨基-1- (3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(非極性的非對映異構體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺(極性非對映異構體)； [4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體); (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-胺(非極性的非對映異構體)；[4-[[4，6_雙(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]_1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(非極性的非對映異構體)； N-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-[(4_甲氧基苯基)-甲基]-甲胺(非極性的非對映異構體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-吡咯烷_1_基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [1-(3-氟苯基)-4-甲基氨基-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺； 二甲基-[4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-哌啶-1-基-環己基]-胺(非極性的非對映異構體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶_1_基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4- ( 二甲基氨基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]-甲基]-胺(非極性的非對映異構體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(非極性的非對映異構體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(非極性的非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-[(3_氟苯基)-甲基]-甲胺(極性非對映異構體)； 2-[(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-氨基]-乙醇(極性非對映異構體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(極性非對映異構體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(極性非對映異構體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺(非極性的非對映異構體)； 2-[(4_ 二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-氨基]-N-甲基-乙酰胺(非極性的非對映異構體)； [4- 二甲基氨基-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； 2-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環己基]-甲基-氨基]-乙醇(非極性的非對映異構體)； [4-[[4，6_雙(二甲基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； 二甲基-[4_[甲基-(4-甲基氨基-6-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨 基]-1,4- 二苯基-環己基]_胺(極性非對映異構體); 4-[[4-( 二甲基氨基)-1，4_ 二苯基-環己基]-甲基-氨基]-丁 -1-醇(極性非對映異構體)； 3-[[4-( 二甲基氨基)-l，4-二苯基-環己基]-甲基-氨基甲酰基]-丙酸(極性非對映異構體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基-4-吡咯烷_1_基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-哌啶-1-基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)；[4-(氮雜環丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)；[4-(氮雜環丁烷-1-基)-4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1- (3-氟苯基)-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環己基]_ 二甲胺(極性非對映異構體)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基氨基-1-苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； 二甲基-[4-甲基氨基-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1-噻吩-2-基-環己基]-胺(極性非對映異構體)；` [4- (5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-環己基]_ 二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1,4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[(4_苯胺基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]_ 二甲胺(極性非對映異構體); [4-[[4-(芐基氨基)-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[(4-丁基氨基-6-甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基)-甲胺(極性非對映異構體)； (1,4- 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基)_甲胺(非極性的非對映異構體)； [4_[(芐基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺； [4-二甲基氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-噻吩-2-基-環己基]-甲胺(非極性的非對映異構體)； (1，4_ 二苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基)-二甲胺(極性非對映異構體)； (1，4-二苯基-4-吡咯烷-1-基-環己基)-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-[[4-(芐基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； 二甲基-[4_[甲基-(4-哌啶-1-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-胺(極性非對映異構體)； [4-[(4-丁基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[(4-苯胺基-[1，3，5]三嗪-2-基)-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[[4-(異丙基-甲基-氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-[[4-(叔-丁基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； [4-(環己基-甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-(環戊基氨基)-1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4-苯胺基-1-(3-氟苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-環己基]-二甲胺； [1-(3-氟苯基)-4- (3-甲基-1H-吲哚-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)_環己基]-二甲胺； [4_[( 丁基-甲基-氨基)-甲基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(非極性的非對映異構體)； [4_[( 丁基-甲基-氨基)_甲基]-1，4-二苯基-環己基]-二甲胺(極性非對映異構體)； N-(4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-N-甲基-環己烷羧酸酰胺(極性非對映異構體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基-環己基)-N-甲基-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺(極性非對映異構體)； 環己基-甲基-(4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-(四氫-吡喃-4-基-甲基)-胺(極性非對映異構體)； N- (4- 二甲基氨基-1，4- 二苯基- 環己基)-N，1- 二甲基-哌啶-4-羧酸酰胺(極性非對映異構體)； (4-二甲基氨基-1，4-二苯基-環己基)-甲基-[(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基]-胺(極性非對映異構體)； 以及它們的生理相容性鹽。
8.一種藥物，該藥物含有至少一種單個立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的形式的根據權利要求1-7的任一項所述的化合物以及可能適合的添加劑和/或佐劑和/或可能的其他的活性物質。
9.以單個立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的形式的根據權利要求1-7的任一項所述的化合物在制備治療疼痛的藥物中的用途。
10.以單個立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽和/或溶劑化物的形式的根據權利要求1-7的任一項所述的化合物在制備用于治療焦慮病癥、應激和應激相關的綜合癥、抑郁病、癲癇、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、一般認知功能障礙、學習和記憶喪失(作為健腦藥)、戒斷癥狀、酒精和/或藥品和/或藥物濫用和/或依賴性、性功能障礙、心血管病、血壓過低、高血壓、耳鳴、瘙癢癥、偏頭痛、聽力損傷、腸運動不足、飲食性疾病、厭食、食欲過盛、運動障礙、腹瀉、惡病質、尿失禁的藥物；或者作為肌肉松弛藥、抗驚厥藥或麻醉劑；或用于與阿片止 痛劑或麻醉劑共同給藥治療，用于多尿或抗尿鈉排泄、焦慮，用于調節運動活動，用于調節神經遞質釋放和用于治療與之相關的神經退行性疾病，用于治療戒斷癥狀和/或用于減輕阿片類的成癮潛力的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及取代的4-氨基環己烷衍生物，其對μ-阿片受體和ORL1-受體具有親和性，還涉及它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及這些化合物用于制備藥物的用途。
文檔編號C07C229/16GK103183630SQ20131006858
公開日2013年7月3日 申請日期2009年3月25日 優先權日2008年3月27日
發明者B.諾爾特, W.施勒德, K.林茨, W.恩格爾貝格爾, H.希克, H.格勞鮑姆, B.羅洛夫, S.奧徹戈夫斯基, J.巴林特, H.松嫩舍因 申請人:格呂倫塔爾有限公司