專利名稱：組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑本申請是申請號為“200680024616.6”，發明名稱為“組織蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制劑”的發明專利申請的分案申請。
背景技術：
人類和其它哺乳動物中的多種疾病都涉及或者與異常的骨吸收相關。這些疾病包括但不限于骨質疏松癥、腎上腺糖皮質激素誘發的骨質疏松癥、佩吉特病、異常升高的骨轉換、牙周病、牙齒損害、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍溶骨癥、骨脆癥病、惡性腫瘤的高鈣血癥或者多發性骨髓瘤。這些疾病中最常見的一種疾病是骨質疏松癥，它在絕經后的女性中發生最為頻繁。骨質疏松癥是一種全身骨骼疾病，其特征在于低骨重量和骨組織微結構退化，同時隨之而來的使得骨骼脆性和易遭受骨折性增加。骨質疏松骨折是導致老年人群發病和致死的主要原因。多達50%的女性和三分之一的男性會遭受骨質疏松骨折。大部分老年人群已經具 有低骨骼密度并且具有高骨折風險。顯著需要預防和治療骨質疏松癥以及其它與骨吸收相關的癥狀。因為骨質疏松癥以及其它與骨骼損害相關的疾病通常都是慢性癥狀，因此，人們確信適當的療法一般將需要慢性處理。組織蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶總科。這些蛋白酶在正常生理學以及病理的結締組織退化中起作用。組織蛋白酶在細胞內蛋白質降解、代謝轉換和改造中起著舉足輕重的作用。迄今為止，多種組織蛋白酶已經在多種來源中得到了鑒定和排序。這些組織蛋白酶天然地存在于多種組織中。例如，組織蛋白酶B、C、F、H、L、K、O、S、V、W和Z已經得到了克隆。組織蛋白酶L與正常的溶菌酶蛋白質水解以及若干病態相牽連，包括但不限于黑素瘤轉移。組織蛋白酶S與阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化癥、慢性阻塞性肺病和某些自身免疫疾病相牽連，包括但不限于青少年發作糖尿病、多發性硬化、慢性天皰瘡、Graves’疾病、重癥肌無力、全身紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和橋本氏甲狀腺炎；與變應性紊亂相牽連，包括但不限于哮喘；以及與外源性免疫反應相牽連，包括但不限于器官移植排斥或者組織移植排斥。升高的組織蛋白酶B水平和酶的重新分配在腫瘤中得到了發現，這表示它在腫瘤發病和轉移中起作用。此外，異常的組織蛋白酶B活性與某類疾病狀態相牽連，如類風濕性關節炎、骨關節炎、肺孢子蟲肺炎、急性胰炎、炎性的氣道疾病和骨與關節病癥。哺乳動物組織蛋白酶與引起疾病的寄生蟲表達的類木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶相關，所述寄生蟲包括原生動物、扁蠕蟲、植物線蟲和節肢動物家族的寄生蟲。這些半胱氨酸蛋白酶在這些有機體的生命周期中起著主要作用。人類I型膠原，骨中的主要膠原，是組織蛋白酶K的優良底物。參見Kafienah，W.等人，1988，Biochem J，331:727_732，其全部內容在此引入作為參考。對組織蛋白酶K使用反義寡核苷酸的體外試驗已經顯示了降低的體外骨吸收，這可能是由于組織蛋白酶K信使RNA翻譯的減少。參見Inui，T.等人，1997，J Biol Chem，272:8109_8112，其全部內容在此引入作為參考。組織蛋白酶K的晶體結構已經得到了解析。參見McGrath，M.E.等人，1997，Nat Struct Biol, 4:105-109 ；Zhao,B.等人，1997，Nat Struct Biol, 4:109-11,其全部內容在此引入作為參考。同樣，對選擇性肽基的組織蛋白酶K抑制劑已經進行了研究。參見 Bromme, D.等人，1996, Biochem J, 315:85-89 ;Thompson, S.K.等人，1997, ProcNatl Acad Sci USA，94:14249_14254，其全部內容在此引入作為參考。因此，組織蛋白酶K抑制劑可以降低骨吸收。這些抑制劑對治療涉及骨吸收的病癥將會有用，涉及骨吸收的病癥例如骨質疏松癥。本領域所需要的是治療與組織蛋白酶K活性關聯的疾病的治療劑，所述疾病包括骨質疏松癥、腎上腺糖皮質激素誘發的骨質疏松癥、佩吉特病、異常疾病、牙齒損害、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍溶骨癥、骨脆癥病、動脈粥樣硬化、肥胖癥、青光眼、慢性肺梗塞疾病和癌癥，包括轉移性骨疾病、惡性腫瘤的高鈣血癥和多發性骨髓瘤。發明概述本發明涉及能夠在需要其的哺乳動物中治療和預防組織蛋白酶依賴癥狀或者疾病狀態的化合物。本發明的一種實施方案通過式I化合物和其藥學上可接受的鹽、立體異構體和N-氧化物衍生物進行說明:
權利要求
1.一種以下化學式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中R1是氟或氯；或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、或N-氧化物衍生物。
3.權利要求2的化合物，其中R2是氟或氯；或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、或N-氧化物衍生物。
4.權利要求3的化合物，其中R3是氫、CV6烷基或CV6鹵代烷基；或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、或N-氧 化物衍生物。
5.權利要求4的化合物，其中R3是C^6鹵代烷基；或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、或N-氧化物衍生物。
6.權利要求4的化合物，其中R3是2，2，2-三氟乙基；或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、或N-氧化物衍生物。
7.權利要求1的化合物，其為: (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-5，5_ 二氟-2-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]_1Η_吡唑-3-基]環己烷甲酰胺； (1R，2R)-N-(1-氰基環丙基)-5，5_ 二氟-2-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環己烷甲酰胺； (1尺，21 )4-(1-氰基環丙基)-5，5-二氯-2-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基]環己烷甲酰胺； (IR，2R) -N- (1-氰基環丙基)-5，5-二氟-2-[4- [4-(甲基磺酰基)苯基]_1_ (2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環己烷甲酰胺； (IR，2R) -N- (1-氰基環丙基)-5，5-二氯-2-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]_1_ (2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]環己烷甲酰胺； 或其藥學上可接受的鹽、立體異構體或N-氧化物衍生物。
8.一種藥物組合物，包括根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1的化合物在制備可用于在需要其的哺乳動物中治療以下疾病的藥物中的用途，所述疾病為:骨質疏松癥、腎上腺糖皮質激素誘發的骨質疏松癥、佩吉特疾病、異常升高的骨轉換、牙周病、牙齒損害、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍溶骨癥、骨脆癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖病、青光眼、慢性阻塞性肺病、轉移性骨骼疾病、惡性腫瘤的高鈣血癥或者多發性骨髓瘤，所述藥物含有有效量的根據權利要求1的化合物。
10.一種藥物組合物，包括權利要求1的化合物和另一種選自以下的試劑:有機雙膦酸酯、選擇性雌激素受體調節劑、雌激素受體β調節劑、雄激素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯蛋白受體拮抗劑或者成骨細胞合成代謝劑、維生素D、合成維生素D類似物、非留族抗炎藥物、選擇性環加氧酶_2抑制劑、白細胞間介素-1 β抑制劑、L0X/C0X抑制劑及其藥學上可接受的鹽和混合物。
11.權利要求1的化合物和另一種試劑在制備可用于在需要其的哺乳動物中治療以下疾病的藥物中的用途，所述另一種試劑選自:有機雙膦酸酯、選擇性雌激素受體調節劑、雄激素受體調節劑、破骨細胞質子ATP酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、整聯蛋白受體拮抗齊IJ、成骨細胞合成代謝劑、維生素D、合成維生素D類似物、非留族抗炎藥物、選擇性環加氧酶-2抑制劑、白細胞間介素-1 β抑制劑、L0X/C0X抑制劑及其藥學上可接受的鹽和混合物，所述疾病為:骨質疏松癥、腎上腺糖皮質激素誘發的骨質疏松癥、佩吉特疾病、異常升高的骨轉換、牙周病、牙齒損害、骨折、類風濕性關節炎、骨關節炎、假體周圍溶骨癥、骨脆癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖病、青光眼、慢性阻塞性肺病、轉移性骨骼疾病、惡性腫瘤的高鈣血癥或者多發性骨髓瘤。`
全文摘要
本發明涉及一類新的化合物，由下式表示其中R1、R2、和R3的含義由本發明表示，其為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，包括但不限于組織蛋白酶K、L、S和B。這些化合物適用于治療其中顯示了骨吸收抑制的疾病，例如骨質疏松、骨關節炎和類風濕性關節炎。
文檔編號C07D231/12GK103172568SQ20131005716
公開日2013年6月26日 申請日期2006年7月5日 優先權日2005年7月6日
發明者C.布萊克, S.克蘭, R.奧巴拉, J.羅比肖 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司