專利名稱：羅丹寧喹唑啉胺復合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種羅丹寧喹唑啉胺復合物及其制備方法和用途。
背景技術：
腫瘤是嚴重危害人類生命健康的重大疾病，目前，臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有難以避免的選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點，極大地制約了臨床效用的發揮。近年來，隨著生命科學研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正逐步被闡明。以一些與腫瘤細胞增殖及凋亡相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于特定靶點、抗腫瘤活性好、毒副作用小的新型小分子先導藥物已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。羅丹寧是一種硫代噻唑烷酮類化合物，在醫藥、生物領域中具有十分重要的地位，對腫瘤有很好的藥效。申請人:前期研究發現的羅丹寧酰基磺酰胺衍生物，這些新型衍生物對Bcl-2蛋白具有很好的親和性(Bcl-2:Ki=20nM, Bcl-xL:Ki=15nM);并對多種腫瘤細胞株有較好的促進凋亡作用并且克服了現有抗腫瘤藥ABI737水溶性差的缺點，參見2011年5月18日公開的中國專利申請201110003962.9，名稱為羅丹寧衍生物作為抗腫瘤藥物的應用。而喹唑啉胺也是一類非常好的抗腫瘤藥物，目前市場上的抗腫瘤藥物吉非替尼和埃羅替尼都是喹唑啉胺類的小分子化合物。
發明內容
本發明目的在于提供一種羅丹寧喹唑啉胺復合物，提供了一種新的抗腫瘤藥物，為預防和治療腫瘤疾病提供了新的選擇。為了解決現有技術中的這些問題，本發明提供的技術方案是:一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中芳基選自苯基、萘基。
3.根據權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中雜環基選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、喹啉基或咪唑基。
4.根據權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述芳基或雜環基任選被一個或多個選自下列的基團所取代:Cl-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、硝基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基。
5.根據權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述芳基或雜環基任選被一個或多個選自下列的基團所取代:甲基、乙基、鹵素、甲氧基、乙氧基、硝基、苯基。
6.根據權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的式(I)的化合物選自(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1- (4-氧代-5-(噻吩-2-基亞甲基)-4，5-二氫噻唑-2-基)卩比咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- ([1，I，-聯苯]-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1- (4-氧代-5-(吡啶-3-基亞甲基)_4，5- 二氫噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(34)4-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1- (4-氧代-5- (5-溴-噻吩-2-基亞甲基)-4，5- 二氫噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1- (4-氧代-5- (6-溴-吡啶-2-基亞甲基)-4，5- 二氫噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1- (4-氧代-5- (2-氯-吡啶-3-基亞甲基)-4,5-二氫噻唑-2-基)卩比咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1- (4-氧代-5- (6-甲基-吡啶-2-基亞甲基)-4，5- 二氫噻唑_2_基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1- (4-氧代-5-(喹啉-2-基亞甲基)-4,5-二氫噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (2-氯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (4-氯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E )-1- (5-(3-氯苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5- 二氫噻唑_2_基)-N- (4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)卩比咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (2-溴苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5- 二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(SjE)-1- (5- (2-氟苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3_氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (2-甲氧基苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (4-甲氧基苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N-(4-( (3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-l-( 5_( 3-溴苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5-二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S，E)-1- (5- (2-硝基苯基-4-基亞甲基)-4-氧代-4，5- 二氫噻唑-2-基)-N- (4- ((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
7.—種藥物組合物,其特征在于所述藥物組合物包括權利要求1 6中任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
8.—種權利要求1 6任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤的藥物方面的應用。
9.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟: (1)在酸性條件下使式(II)的化合物
全文摘要
本發明公開了一種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽；其中R為芳基或雜環基，其可任選被一個或多個選自下列的基團所取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素、硝基、C1-8氨基烷基、C1-8烷基氨基、C1-8硫代烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基。經活性研究證實該化合物具有與陽性藥物埃羅替尼類似的活性，可以應用于治療腫瘤包括實體瘤等的藥物方面。
文檔編號C07D417/14GK103113365SQ20131005654
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月22日 優先權日2013年2月22日
發明者李環球, 許蕓蕓 申請人:蘇州大學