專利名稱：一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法。
背景技術：
右美沙芬(Dextromethorphan, ent-3-甲氧基-17-甲基嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮中樞性鎮咳作用，是一種強力中樞性鎮咳藥。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長期服用或高劑量使用的鎮咳藥物。該藥已經被多國藥典收載，是我國在該領域重點發展的重要品種之一。
權利要求
1.一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，
2.根據權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述芐基化試劑為鹵化芐或苯基取代的鹵化芐。
3.根據權利要求2所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述芐基化試劑優選為溴化芐或氯化芐。
4.根據權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述N-芐基化反應所使用的縛酸劑為碳酸鉀、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、三乙胺、吡啶、或氫氧化鈉。
5.根據權利要求1所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述脫芐反應可以選擇還原反應或氧化反應來實現。
6.根據權利要求5所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述脫芐反應可選擇催化氫化還原反應，其中催化劑可為鈀炭、氫氧化鈀/炭或鉬/炭；所述催化劑用量相對于所述中間體ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)的重量比為:2-5% (w/w) 0
7.根據權利要求6所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述催化氫化還原反應的溶劑可選擇甲醇、乙醇、異丙醇或上述醇和水的混合溶劑，水和醇的體積比為0-50% (V/V) o
8.根據權利要求5所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述氧化反應的氧化劑可選擇硝酸鈰銨(CAN)或二氯二氰基苯醌(DDQ)，所述氧化劑的用量相對于所述中間體ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)為:l_2eq。
9.根據權利要求8所述ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其特征在于:所述氧化反應的溶劑可選擇乙腈和水的混合溶劑，乙`腈和水的體積比為25-75% (V/V)。
全文摘要
本發明揭示了一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，其包括如下步驟用右美沙芬中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)與芐基化試劑在堿性條件下進行N-芐基化反應，生成(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(II)；該化合物(II)通過酸性環化反應得到ent-3-羥基-17-芐基嗎喃(III)；該化合物(III)通過O-甲基化反應，生成ent-3-甲氧基-17-芐基嗎喃(IV)，該化合物(IV)通過脫芐反應，得到ent-3-甲氧基嗎喃(A)；該制備方法過程簡單、純度更高，與標準品對照完全一致。
文檔編號C07D221/28GK103073495SQ20131004683
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月6日 優先權日2013年2月6日
發明者許學農, 蘇健, 冷秀云, 王喆, 張青, 舒亮 申請人:蘇州立新制藥有限公司