專利名稱：11-β-羥甾類脫氫酶1型酶的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及ll-β-羥留類脫氫酶I型酶抑制劑的化合物。此外，本發明涉及ll-β-羥留類脫氫酶I型酶的抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質紊亂(lipid disorders)、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的應用。
背景技術：
胰島素是一種調節葡萄糖和脂類代謝的激素。胰島素的損傷作用(即，胰島素抗性)導致胰島素誘導的葡萄糖吸收、氧化和存儲降低、從脂肪組織中釋放脂肪酸(即，脂解)的胰島素依賴性抑制降低和肝葡萄糖產生和分泌的胰島素介導的抑制的降低。胰島素抗性經常發生在導致增加和過早發病率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征為在禁食狀態或在葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。雖然這種疾病可能由若干潛在的因素所引起，但是它通常被分為兩種類型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病("IDDM")，是由胰島素的產生和分泌減少引起。在II型糖尿病中，也稱為非胰島素依賴型糖尿病，或NIDDM，胰島素抗性是一種在高血糖 癥的發展過程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰島素水平是升高的(即，高胰島素血癥)，但是這種補償性增加不足以克服胰島素抗性。I型和II型糖尿病中的持續性或非受控性高血糖癥與大血管和/或微血管并發癥，包括動脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾病、中風、腎病、神經病和視網膜病的發病率增加有關。胰島素抗性，即使在沒有極重度高血糖癥的情況下，也是代謝綜合征的一個組元。最近，已經確定了代謝綜合征的診斷標準。為了鑒定患者是否具有代謝綜合征，必須滿足下列五個標準中的三個:血壓高于130/85mmHg,空腹血糖高于110mg/dl,腹部肥胖癥高于40”(男人)或35”(女人)腰圍以及血脂改變如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL膽固醇減少至小于40mg/dl (男人)或50mg/dl (女人)。目前,僅在美國，估計約有5千萬的成人滿足這些標準。這群人，不管他們是否已經發展成顯性糖尿病，發展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并發癥的風險正不斷增加。已經認識到對于II型糖尿病的可用治療具有局限性。在II型糖尿病患者中飲食和體育鍛煉可以具有深遠的益處，但是順應性差。即使在具有良好順應性的患者中，也可能需要其它形式的治療以進一步改善葡萄糖和脂類代謝。一種治療策略是增加胰島素水平以克服胰島素抗性。這可以通過直接注射胰島素或通過刺激胰腺細胞中內源性胰島素分泌來實現。磺酰脲類(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰島素分泌的藥物的實例(即，胰島素促泌劑)，由此增加循環胰島素濃度至足夠高以刺激胰島素抵抗性組織。然而，胰島素和胰島素促泌劑可能導致危險的低葡萄糖濃度(即，低血糖)。此外，胰島素促泌劑隨時間經常會失去治療效力。兩種雙胍，二甲雙胍和苯乙雙胍，可以改善糖尿病患者的胰島素敏感性和葡萄糖代謝作用。然而，該作用機理還不完全清楚。這兩種化合物可以導致乳酸酸中毒和胃腸道副作用(例如，惡心或腹瀉)。a-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖)可以延遲餐后碳水化合物由腸吸收，這又可以降低血糖水平，特別是在餐后時間。例如雙胍，這些化合物也可以引起胃腸道副作用。格列酮類(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是較新一類用于治療II型糖尿病的化合物。這些藥物可以在多個組織中降低胰島素抗性，因此降低血糖。還可以避免低血糖的風險。格列酮類化合物改變過氧化物酶體增殖劑激活的受體("PPAR" ) Y亞型的活性。目前，PPAR被認為是主要的治療靶標，是這些化合物的有益效果的主要作用機理。目前，正在開發蛋白的PPAR家族的其它調節劑以治療II型糖尿病和/或血脂異常(dyslipidemia)。市售的格列酮類有副作用，包括體重增加和外周性水腫。在糖尿病患者中，需要其它治療以正常化血糖水平。其它治療策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素樣肽1(" GLP-1 ")類似物和增加胰島素分泌的二肽基肽酶IV(" DPP-1V")抑制劑的研究正在進行。其它實例包括:涉及肝葡萄糖產生和分泌的關鍵酶的抑制劑(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)和涉及胰島素信號酶(例如，蛋白質酪氨酸磷酸酶-1B，或"PTP-1B")的直接調節。治療或預防性治療糖尿病的另一種方法包括使用ll-β-羥留類脫氫酶I型(11 β -HSDI)的抑制劑。這樣的方法在 J.R.Seckl 等，Endocrinology，142:1371-1376，2001及其中引用的文獻中有論述。糖皮質激素是留類激素，其是葡萄糖和脂類代謝的有效調節齊U。過度的糖皮質激素作用可以導致胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異常、增加腹部的肥胖癥和高血壓。糖皮質激素在血液中以激活型(即，氫化可的松在人類中)和非激活型(即，可的松在人類中)循環。11 β-HSDl，其在肝和脂肪組織中高度表達，將可的松轉化為氫化可的松，從而導致氫化可的松的更高局部濃度。抑制11 β-HSDl可預防或降低糖皮質激素作用的組織特定性放大，因此對血壓和葡萄糖和脂質代謝賦予益處。因此，抑制11 β -HSDl對患有非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的患者有好處。發明概述在說明書中引用的所有專利、專利申請和參考文獻均通過引用被全文引入本文。本發明的一個方面涉及式(I)的化合物
權利要求
1.化合物，其選自 E-4- [ (2-甲基-2- {[4-(三氟甲基)芐基]氧基}丙酰基)氨基]金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基環己基)氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2-(環庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4-{[2-(環己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4-{ [2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 4- ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基} -1-金剛燒基)擬基]氨基}甲基)苯甲酸； 4-(2-{[ (E) -5-(氨基擬基)-2-金剛燒基]氨基} -1，1- 二甲基_2_氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯； E-4- {[2- (4-羥基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基 )-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金剛烷基)乙酸； N- [ (E) -5- (2-氨基-2-氧代乙基)-2-金剛烷基]-2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑_5_基甲基)_2_金剛烷基]丙酰胺； N- {(E) -5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金剛烷基} -2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金剛烷基}-2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2_甲基丙酰基)氨基]金剛燒-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基磺酰基)_2_金剛烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基亞磺酰基)_2_金剛烷基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯氧基)環丁基]羰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 4- [ ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金剛烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸； (2E) -3- ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)_2_甲基丙酰基]氨基}-1-金剛烷基)丙烯酸；(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙酰基)氨基]金剛燒-1-羧酰胺；和 N-[(E) _5_(氨基磺酰基)-2_金剛燒基]-2_(2_氯-4-氟苯氧基)_2_甲基丙酰胺。
2.權利要求1的化合物在制備用于抑制ll-β-羥甾類脫氫酶I型酶的藥物中的應用。
3.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療疾病的藥物中的應用。
4.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療非胰島素依賴性II型糖尿病的藥物中的應用。
5.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療胰島素抗性的藥物中的應用。
6.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療肥胖癥的藥物中的應用。
7.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療脂質紊亂的藥物中的應用。
8.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療代謝綜合征的藥物中的應用。
9.權利要求1的化合物在制備用于在哺乳動物中通過抑制ll-β-羥留類脫氫酶I型酶來治療由過度糖皮質激素作用介導的疾病和狀況的藥物中的應用。
10.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1的化合物以及藥學上合適的載體。
11.化合物，其選自 Ε-4-[ (2-甲基-2-苯氧丙酰基)氨基]金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(3-甲基環己基)氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(4-甲基環己基)氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4- [ (2-苯氧基丙酰基)氨基]金剛烷-1-羧酰胺； Ε-4- {[2-甲基-2- (2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； Ε-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-2- (4-氯-苯氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺； E- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； E-4- {[2- (2，3- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酸； E-N-[4-(氨基擬基)節基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺； 3-({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基} -1-金剛燒基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸； E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛烷-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基磺酰基)芐基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基} -N- (4- {[(甲基磺酰基)氨基]羰基}芐基)金剛烷-1-羧酰胺； E-4- ({2- [ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酸；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亞磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金剛燒-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[4-(批咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金剛烷-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-N- [ (E) -5-羥基-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金剛烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲硫基)~2~金剛烷基]丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-N- [ (E) -5- (1H-咪唑-2-基)-2-金剛烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-異SI唑-5-基-2-金剛烷基]_2_甲基丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-2-甲基-N- {(E) -5- [ (2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]_2_金剛烷基}丙酰胺； N- [ (E) -5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基·)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-甲基_2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金剛烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺；和 E_4_{ [2-(2-氯苯氧基)-2_甲基-3-苯基丙酰基]氨基}金剛燒-1-羧酰胺。
全文摘要
本發明涉及為11-β-羥甾類脫氫酶1型酶抑制劑的化合物。此外，本發明涉及將11-β-羥甾類脫氫酶1型酶抑制劑用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質紊亂、代謝綜合征以及由過度糖皮質激素作用介導的其它疾病和狀況的用途。
文檔編號C07C317/30GK103242192SQ20131004403
公開日2013年8月14日 申請日期2006年1月5日 優先權日2005年1月5日
發明者J.R.佩特爾, Q.帥, J.T.林克, J.J.羅德, J.丁格斯, B.K.索倫森, M.溫, H.雍, V.S.葉 申請人:Abbvie 公司