專利名稱：一種福多司坦的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學領域，特別是一種福多司坦的合成方法，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
福多司坦是一種具有新的作用機理的祛痰劑，2001年10月在日本獲準由三菱制藥株式會社和SSP制藥株式會社生產上市。福多司坦具有藥效強，副作用小，適應證廣，市場潛力大等優點，預計該藥將是乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同類藥的更新換代產品。合成福多司坦主要有兩種方法,一種米用L-半胱氨酸與齒代丙醇反應,另外一種采用L-半胱氨酸與丙烯醇反應。在美國專利US5047428中，采用L-半胱氨酸與溴代丙醇在氫氧化鈉的乙醇水溶液中進行反應，得到福多司坦，然后再用鹽酸酸化，除去無機鹽后，再用氨水洗脫，收率85%。其反應如下:
權利要求
1.一種福多司坦的合成方法，其特征在于:采用氧化還原體系來催化自由基反應，以L-半胱氨酸為起始原料，將其與適量的純化水混合，在一定的溫度下攪拌溶解，加入丙烯醇，再加入過渡金屬或其鹽類，在0°C -50°c的溫度下逐漸滴加水溶性過氧化物，保溫一段時間，過濾除去不溶物，濾液減壓回收掉未反應完的溶劑及適量的水，回收畢，加入乙醇析晶；得到的固體再用純化水二次結晶，烘干即為成品福多司坦(I)。
2.如權利要求1所述的一種福多司坦的合成方法，其特征在于:以L-半胱氨酸為起始原料，將其與重量比為11倍的純化水混合，在25°C溫度下攪拌溶解，加入丙烯醇，再加入過渡金屬或過渡金屬鹽類，加畢，在0-50°C的溫度下緩慢滴加水溶性過氧化物，滴加畢，在0-500C的溫度下保溫0-2小時，保溫畢，升溫至70°C，過濾，濾液升溫，在真空度0.08Mpa以上減壓回收溶劑，待有固體析出后，停止回收，升溫至全溶，然后邊冷卻，邊緩慢滴加重量比10-30倍的無水乙醇，當冷卻至0-30°C，再攪拌I小時,甩濾,濾餅烘干,再加0.5-3倍重量比的純化水重結晶，升溫 至回流，保溫30分鐘，然后邊冷卻，邊緩慢滴加5-15倍重量比90%酒精，當冷卻至0-30°C后，再攪拌I小時，甩濾，濾餅烘干，即得福多司坦成品。
3.根據權利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的過渡金屬為鐵、鋁、鋅、銅、錳、鎳、鈦、銠，優選單質鐵；所用的過渡金屬鹽為氯化亞鐵、溴化亞鐵、硫酸亞鐵、氯化亞銅,優選為氯化亞鐵。
4.如權利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的水溶性過氧化物為過氧化氫、氫過氧化物H-0-0-R，其中R代表4個碳以下的烷基。
5.如權利要求4所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的氫過氧化物為叔丁基過氧化氫，優選為過氧化氫。
6.如權利要求1所述的福多司坦的合成方法，其特征在于:所述的丙烯醇與L-半胱氨酸摩爾比為1.04:1-3:1,過氧化氫有效成分與L-半胱氨酸質量比為0.001:1-0.1:1,過渡金屬與L-半胱氨酸重量比為0.001:1-0.2:1，過渡金屬鹽與L-半胱氨基酸重量比為.0.00001:1-0.1:1。
全文摘要
本發明主要公開了一種福多司坦的合成方法，采用氧化還原體系來催化自由基反應，以L-半胱氨酸為起始原料，將其與適量的純化水混合，在一定的溫度下攪拌溶解，加入丙烯醇，再加入過渡金屬或其鹽類，在0℃-50℃的溫度下逐漸滴加水溶性過氧化物，保溫一段時間，過濾除去不溶物，濾液減壓回收掉未反應完的溶劑及適量的水。回收畢，加入乙醇析晶。得到的固體再用純化水二次結晶，烘干即為成品福多司坦(I)。本發明的合成方法條件溫和，產品收率高(≥90%)，含量高(≥99%)，低無機鹽殘渣(≤0.01%)，是一條很有競爭力的合成路線。
文檔編號C07C319/18GK103113273SQ20131004018
公開日2013年5月22日 申請日期2013年2月1日 優先權日2013年2月1日
發明者蔣狄鋒, 劉聰, 陸樂, 姚禮高, 侯仲軻, 邱家軍 申請人:浙江國邦藥業有限公司