專利名稱：一種法羅培南的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種法羅培南的制備方法。
背景技術：
法羅培南(Faropenem)，化學名為(5R，6S ) _6_[ (IR)-羥乙基]_2_[ (2R)-四氫呋喃]青霉烯-3-羧酸單鈉鹽，由日本Suntory公司于1997年首次開發(fā)上市。該藥是一種非典型的β_內酰胺青霉烯類抗生素，具有很強的抗菌活性，特別對金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、糞鏈球菌等革蘭陽性菌與脆弱類桿菌等厭氧菌的抗菌活性明顯高于現有的頭孢菌素，抗革蘭陰性菌活性與口服頭孢菌素相似，對各種內酰胺酶穩(wěn)定。各種臨床研究表明，該藥具有臨床效果好，安全性高，腎毒性及神經毒性小的優(yōu)點。其結構式如下
權利要求
1.一種法羅培南的制備方法，包括以下步驟 (1)(3R，4R) -3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁 _2_酮與R_(+)_硫代四氫呋喃-2-甲酸在鹵化鋅的催化下進行縮合，得(3R，4R)-3-[(R)-l-ST基二甲基硅氧乙基]-4-[ (R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]氮雜環(huán)丁 -2-酮，即中間體I ; (2)將中間體I在堿的催化下與叔丁氧基乙二酰氯進行酰化反應，得(3R，4R)-1-叔丁氧基乙二?；?3-[(R)-l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)_四氫呋喃-2-甲酰硫基]氮雜環(huán)丁 -2-酮，即中間體2; (3)將中間體2在亞磷酸三乙酯的作用下環(huán)合，得(516幻-6-
-2-[(R)_四氫呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸異丁酯，即中間體3 ； (4)中間體3在三氟乙酸的作用下同時脫去羥基和羧基保護基，用堿中和后得法羅培南。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中的鹵化鋅為氯化鋅或溴化鋅。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所用的堿為三乙胺或吡啶。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中加入對苯二酚作為助催化劑。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中所用的堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其主要由以下步驟組成 (1)(3R，4R) -3- [ (R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]_4_ [ (R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁 _2_酮與R_(+)_硫代四氫呋喃-2-甲酸在氯化鋅的催化下進行縮合，得(3R，4R)-3-[(R) -1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]氮雜環(huán)丁 -2-酮，即中間體I ; (2)中間體I在三乙胺的催化下與叔丁氧基乙二酰氯進行?；磻?3R，4R)-1-叔丁氧基乙二?；?3- [(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- [ (R)-四氫呋喃-2-甲酰硫基]氮雜環(huán)丁 -2-酮，即中間體2; (3)將中間體2在亞磷酸三乙酯和對苯二酚的作用下環(huán)合，得(5R，6S)-6-[(R)_1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-2-[(R)_四氫呋喃-2-甲酰硫基]青霉烯-3-羧酸異丁酯，即中間體3 ； (4)中間體3在三氟乙酸的作用下同時脫去羥基和羧基保護基，用碳酸氫鈉中和后得法羅培南。
全文摘要
一種法羅培南的制備方法。本發(fā)明公開了通過一步脫除羥基和羧基保護基來制備法羅培南的方法，其包括以下步驟(1)(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環(huán)丁-2-酮與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸在鹵化鋅的催化下進行縮合，得中間體1；(2)將中間體1在堿的催化下與叔丁氧基乙二酰氯進行?；磻?，得中間體2；(3)將中間體2在亞磷酸三乙酯的作用下環(huán)合，中間體3；(4)中間體3在三氟乙酸的作用下同時脫去羥基和羧基保護基，用堿中和后得法羅培南。本發(fā)明的制備方法可以一步脫除羥基和羧基上的保護基，縮短了生產周期，脫保護試劑成本低、毒性小，不會造成重金屬殘余，并且具有更高的反應收率，非常適合原料藥品的工業(yè)生產。
文檔編號C07D499/893GK103059046SQ20131003163
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月28日 優(yōu)先權日2013年1月28日
發(fā)明者朱煒, 陳學文, 劉志, 陸文娟, 陸夕明 申請人:蘇州二葉制藥有限公司