專利名稱：鋸馬羰基釕化合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于鋸馬型雙釕過渡金屬羰基化合物的研究技術領域，特備涉及一種具有醫學治療功效的鋸馬型雙釕羰基化合物及其制備方法。
背景技術：
—氧化碳(CO)是一種無色、無味的有毒氣體,一直被認為是哺乳動物的“無聲殺手”。血液內血紅蛋白與CO結合能力遠高于與O2的結合能力，過量的CO飽和運輸氧的蛋白，從而阻礙生物體氧氣運輸，引起機體缺氧，嚴重時導致死亡。然而，近幾十年的生理研究發現人體內時刻產生著CO氣體。Marks等研究發現，一氧化碳具有許多生理病理治療作用，如抗炎抗排異、保護細胞凋亡及促進血管擴張等。譬如，在突變性HO-1小鼠臨床試驗中，已證實氣體CO具有保護細胞的重要作用。大量研究已證實了內源性CO在醫學領域具有益生理治療作用。但外源性CO的應用研究較少，主要難點在于CO氣體難溶于水，無法在生物體系定量、定點的傳輸。為了實現CO在生物體系定量、定點的傳輸，可控釋放，現有所采用的技術是用一氧化碳釋放分子代替氣體CO。目前公開研究最多的是過渡金屬羰基化合物作為一氧化碳釋放分子。美國專利US2006/0148900Al(Werner Haas等)公開了七類可釋放一氧化碳的金屬有機、無機和有機化合物，用以治療或防治疾病，如慢性炎癥，風濕性關節炎；強炎癥疾病，動脈硬化癥、中風、冠心病。體內一氧化碳分子可與已知藥物基團或抗炎癥藥物，如水楊酸 結合。PCT國際申請W003/066067 (Werner Haas等)公開提出含過渡金屬的羰基化合物用于治療或預防疾病。該發明人提出的過渡金屬-羰基化合物的通式如下:[(H5-CpR)M (CO) 3]，其中 M=Mn、Re ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 2X]，其中 M=Fe、Ru ； [ ( n 5_CpR) M (CO) 3X]，其中M=Cr、Mo、W ； [ Ii5-1ndM(CO)3X]，其中 M=Cr、Mo、W0 其中 Cp 代表環戊二烯基配體，Ind 為茆基配體，R為H、酰基、羧酸基、肽或鹵素，X為芳基、O2CR, L為CO、烯烴、N、S或P的2e螯合供體。孫炳偉等人發表的專利(專利號201210035501)《一氧化碳釋放分子在皮膚移植后抑制急性排斥反應中的應用》中報道“一氧化碳釋放分子C0-RM2，[Ru2Cl4(CO)6]，可以用于制備抑制皮膚移植后急性排斥反應的藥物”，把C0-RM2作為傳輸CO源有望滿足臨床應用需求。另外，孫炳偉等人在專利200810038045中公開了 C0-RM2在制備早期治療膿毒癥藥物中的應用。但是此羰基物水溶性差，在DMSO溶液中，容易解離并快速釋放CO，很難實現生物體系CO緩釋。Motternili 等人在《Dalton Trans))第 43 期 4%2 4973 頁(2OO7 年 5 月)報道的文獻中，半三明治型羰基鐵是一類廣泛研究的CO-RM先導化合物，環戊二烯基穩定羰基鐵單元[CpFe (CO) 3]PF6，其水溶性差，溶于二甲亞砜(DMSO)隨著CO的釋放，不溶于水的中心化合物沉淀下來，這些沉淀物阻止微動脈并導致醫學上的并發癥。因此產生有害的生理毒副作用。此外，Mann等人在《Dalton Trans))第 40 卷第 33 期 1798 1800 頁(2011 年 12月)成功地報道了半胱氨酸羰基鐵釋放分子，其在生理環境下可以緩慢釋放CO，而且釋放后僅有氨基酸殘基和亞鐵離子，因此基本無毒，使用安全。雖然上述公開的過渡金屬羰基化合物在生物應用中已取得了較好的效果，但是發明人在研發過程中發現，上述技術在釋放CO的過程中還存在難以可控、靶向傳輸的問題，且單核二價羰基釕類化合物C0-RM2和其甘氨酸螯合同類物C0-RM3難以在復雜生理條件下穩定存在，配合物結構不易衍生，實現靶向釋放難度較大，是羰基釕類釋放分子藥物治療應用的瓶頸。
發明內容
本發明的目的之一在于提供了一種穩定性好，水溶性高，能夠高效官能化且具有可控一氧化碳釋放性能鋸馬羰基釕化合物。本發明的目的之二在于提供了一種工藝簡單、易于合成的上述鋸馬羰基釕化合物的制備方法。解決上述技術問題本發明所采用的技術方案是該化合物結構通式如下:
權利要求
1.種鋸馬羰基釕化合物，其結構通式為:
2.據權利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物，其特征在于:所述氮的雜原子配體為吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一種； 所述膦的雜原子配體為三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氫_5，5’，5"-三磺酸三鈉鹽、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三間磺酸鈉鹽、鄰聯甲苯胺中任意一種； 所述氧的雜原子配體為乙醚、乙醇、四氫呋喃、呋喃中任意一種； 所述硫的雜原子配體為硫化氫、二甲亞砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一種。
3.據權利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物，其特征在于:所述氮雜環卡賓配體為二氮咪唑卡賓或三氮咪唑卡賓； 所述糖為葡萄糖、蔗糖、淀粉、乳糖中任意一種； 所述季銨鹽為四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十烷基三甲基氯化銨中任意一種； 所述多肽為二肽、細胞膜粘附肽、細胞穿越肽、線粒體靶向肽、胸腺五肽中任意一種。
4.種權利要求1所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將Ru3(CO)12和化合物I在氮氣保護下溶解于有機溶劑I中至完全溶解，Ru3(CO)12與化合物I的摩爾比為1:3 4，加熱回流8 12h，薄層色譜跟蹤至原料消耗完畢，旋蒸除去有機溶劑I，得到中間體A ; (2)在氮氣保護下將中間體A溶解在有機溶劑2中，加熱回流I 3h，冷卻至25 500C，加入化合物2，中間體A與化合物2的摩爾比為1: 1.5 3，攪拌反應2 3h，旋蒸除去有機溶劑2，得到鋸馬羰基釕化合物； 上述有機溶劑I為甲苯或四氫呋喃； 上述有機溶劑2為四氫呋喃或乙腈；上述化合物I的分子式為R1CO2，其中R1為H-、CH3-> CH3 (CH2)η-、三氟甲基、三氯甲基、C6H5-X, CH3CH(OH)-、G-OOCH2CH2-, H00C-、寡聚、多聚乙二醇、多糖、乙酰氨基酚、金剛烷胺中的任意一種； η為I 18的正整數， X為鹵素、硝基、羥基、甲基、甲氧基、氨基、磺酸基、對叔丁基、4-(叔丁氧基羰基)、3，5- 二硝基、CH3C02、2-羥基-5-磺基、3，4，5-三羥基、丙烯基、5-氨基-2-羥基中任意一種； 化合物2為氮、膦、氧、硫的雜原子配體，或者為一氧化碳、糖、聚乙二醇、季銨鹽、氨基酸、氨基酸酯、氮雜環卡賓、多肽、膽堿中任意一種。
5.據權利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述氮的雜原子配體為吡啶、1-甲基咪唑、咪唑、苯胺、甘氨酸、甘氨酸甲酯鹽酸鹽、氨基酸、氨基酸酯、腈、2-噻吩乙胺、噻吩-2-甲胺中任意一種； 所述膦的雜原子配體為三苯基膦、二苯基膦、三(2-噻吩基)膦、三(2，4-二甲基苯基)磷化氫_5，5’，5"-三磺酸三鈉鹽、三(2，4，6-三甲氧基苯基)膦、三苯基膦三間磺酸鈉鹽、鄰聯甲苯胺中任意一種； 所述氧的雜原子配體為乙醚、乙醇、四氫呋喃、呋喃中任意一種； 所述硫的雜原子配體為硫化氫、二甲亞砜、噻吩、乙基苯基硫中任意一種。
6.據權利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述氮雜環卡賓配體為二氮咪唑卡賓或三氮咪唑卡賓； 所述糖為葡萄糖、蔗糖 、淀粉、乳糖中任意一種； 所述季銨鹽為四甲基氯化銨、四乙基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三甲基溴化銨、雙十八烷基二甲基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十六烷基二甲基乙基溴化銨、十烷基三甲基氯化銨中任意一種； 所述多肽為二肽、細胞膜粘附肽、細胞穿越肽、線粒體靶向肽、胸腺五肽中任意一種。
7.據權利要求4所述的鋸馬羰基釕化合物的制備方法，其特征在于:所述R2為一氧化碳，步驟(2)是在氮氣保護下將中間體A溶解在有機溶劑2中，加熱回流I 2h，冷卻至25 50°C,加入一氧化碳，中間體A與一氧化碳的摩爾比為1: 1.5 3,攪拌反應2 3h,旋蒸除去部分有機溶劑2，用CO氣流排除，得到鋸馬羰基釕化合物。
全文摘要
本發明的鋸馬羰基釕化合物是通過在雙釕四羰基的鋸馬骨架結構上連接橋連的羧酸基以及軸向2電子配體，其中橋連羧酸基通過O與金屬釕配位，利用低價態的中心金屬Ru(I)使得Ru-CO的鍵合強度增加，在生理條件下穩定性好，可實現可控的CO釋放，利于靶向釋放，而且本發明可通過改變橋連羧酸基R1CO2和軸向2電子配體，增加分子的水溶性及CO釋放速度，能夠高效官能化，易于衍生，本發明的合成工藝比較簡單易得，提供了鋸馬羰基釕的高效官能化的方法。
文檔編號C07F15/00GK103087110SQ20131002997
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月25日 優先權日2013年1月25日
發明者張偉強, 南小平, 周亞青, 陳夢嬌, 朱潤軍 申請人:陜西師范大學