專利名稱：一種依折麥布中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種依折麥布關鍵中間體化合物的制備方法技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是當前危害人類生命和健康最嚴重的病癥，是中老年人的常見病和多發病。在許多國家是發病率和死亡率的首位。動脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎，大量的實驗和臨床資料證明動脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關。因此，調血脂藥物成為當前新藥研究的重要領域。通過前瞻性、隨即和對照的臨床研究，已經證明一些他汀類藥物可以減少動脈粥樣硬化和冠心病的發生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發生率。而且進一步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內脂質的含量。加固纖維脂而穩定斑塊，減少斑塊破裂而引發的心肌梗死和腦梗死等等嚴重事件。此外，調血脂藥還可恢復受損血管內皮細胞的功能，加強纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動脈粥樣硬化的進展和消退已形成的斑塊。因此，積極使用調血脂藥物治療是減輕動脈粥樣硬化和減少冠心病的發生的重要措施。
目前臨床和常用的調節血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯氧芳酸類，離子交換樹脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調血脂類藥物。其中依折麥布作為選擇性抑制膽固醇吸收的新型調節血脂藥物，表現出良好的效果。合成依折麥布的方法有很多，但是難點在于分子中手性S-輕基的構建。目前使用最廣泛的方法就是先構建潛手性中間體芳酮(CN1131416，W02006137080W02007119106,W02007120824, W02009067960 等)或芳酮衍生物(W00034240，W02005049592, W0200506120
等)，通過不對稱氫化還原構建S-羥基。
權利要求
1.下式化合物I的制備方法，該方法是將手性催化劑、鈦酸酯和對氟苯基齒化鎂一起制成三元絡合體系，然后與下式的化合物a反應即可得到目標化合物1:
2.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于R為芐基。
3.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于X為溴。
4.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于所述的芳基甲基為芐基或三苯甲基。
5.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于單取代或多取代芳基甲基中所述的取代基為鹵素、硝基、含C1-C6的烷基取代基、含C1-C6的烷氧基取代基或含C6-C10 的芳基取代基。
6.如權利要求5所述化合物I的制備方法，其特征在于單取代或多取代芳基甲基中所述的取代基為氯原子、氟原子、硝基、甲氧基或苯基。
7.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于取代的硅烷基中所述的取代基為含C1-C6的烷基取代基或含C6-C10的芳基取代基。
8.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于手性催化劑選自 R-(+)-1, I’ -聯-2-萘酚、下式2、3、4、5或6所示二醇類手性化合物，其中，R1-R12為氫或 C1-C6的烷基取代基；R13為苯基或C6-C10的取代苯基；R14為苯基或C6-C10的取代基苯基
9.如權利要求8所述化合物I的制備方法，其特征在于A1-R12為氫，R14為苯基。
10.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于醚類溶劑為乙醚，四氫呋喃或甲基叔丁基醚。
11.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于反應加入二甲氨基乙基醚、 嗎啉，三乙胺或吡咯。
12.如權利要求11所述化合物I的制備方法，其特征在于反應加入二甲氨基乙基醚。
13.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于鈦酸四異丙酯與 R-(+)-1，I’-聯-2-萘酚的摩爾比為I 10 I。
14.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于化合物a與對氟苯基溴化鎂的摩爾比為1:1 20。
15.如權利要求1所述化合物I的制備方法，其特征在于R-(+)_l，r-聯-2-萘酚和鈦酸四異丙酯混合時，溫度為-30 50°C。
全文摘要
本發明涉及依折麥布關鍵中間體化合物的制備方法技術領域。本發明化合物1的制備方法是將手性催化劑、鈦酸酯和對氟苯基溴化鎂一起制成三元絡合體系，然后與下式的化合物a反應即可得到目標化合物1。本發明的依折麥布關鍵中間體制備方法操作簡單，消耗少，節約成本，且后處理簡便易行，可以制備出高de值產品，適用于工業化生產。使用的原料化合物a，用現有技術中相同的方法合成化合物C，然后通過還原反應得到化合物b，再經過氧化反應得到化合物a，最后不對稱格氏反應簡便的合成了依折麥布關鍵中間體化合物1，化合物1通過脫保護制備依折麥布，整條路線環保經濟，操作易行，de值可達99％以上。
文檔編號C07D205/08GK103044305SQ201310027710
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月24日 優先權日2013年1月24日
發明者于振鵬, 魏寶康, 王國平, 劉石, 侯建 申請人:上海現代制藥股份有限公司, 上海現代制藥海門有限公司