專利名稱：一種鹽酸多奈哌齊無水i晶型的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊，更具體的說，涉及一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
鹽酸多奈哌齊(Donepezil Hydrochloride)是由日本衛(wèi)材制藥公司開發(fā)的藥品，1997年在美國批準上市。由于其具有優(yōu)良的抗乙酰膽堿酯酶的活性，且對肝臟無毒性，現(xiàn)被廣泛用于臨床預防、治療和改善阿爾茨海默病。鹽酸多奈哌齊的化學名為1-芐基_4-[(5，6-二甲氧基-1-二氫茚酮)-2-基]甲基哌啶鹽酸鹽，分子式為C24H29NO3 · HCl，分子量為415. 95，其結構式如下所示
權利要求
1.一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟A、將多奈哌齊游離堿加入醇溶劑中，再加入鹽酸或氯化氫，測定體系中水分的含量，然后，加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯與水的摩爾比為1.0 1.5:1.0，在401 601的條件下進行成鹽反應；B、成鹽反應結束后，在惰性氣體的保護下，冷卻結晶、過濾和干燥，得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟A中所述的原甲酸三甲酯與水的摩爾比為1.1 1.2 :1. O。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟A中所述的醇溶劑選自C1 C4的醇溶劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，所述的醇溶劑選自甲醇和/或乙醇。
5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟B中所述的惰性氣體為經(jīng)過金屬鉀柱干燥后的氮氣或氬氣。
6.根據(jù)權利要求1-5任意一項所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟B中所述的成鹽反應結束后，還包括加入不良溶劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，所述的不良溶劑為異丙醚和/或乙醚。
8.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟A中所述的成鹽反應在惰性氣體保護下進行。
9.一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟a、將多奈哌齊鹽酸鹽加入醇溶劑溶解，測定體系中的水分含量，再加入原甲酸三甲酯， 原甲酸三甲酯與水的摩爾比為1. O 1.5 :1.0，在40°C 60°C的條件下進行反應；b、反應結束后，在惰性氣體的保護下，冷卻結晶、過濾和干燥，得到鹽酸多奈哌齊無水I 晶型。
10.根據(jù)權利要求9所述鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，其特征在于，步驟b中所述的惰性氣體為經(jīng)過金屬鉀柱干燥后的氮氣或氬氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法，屬于藥物合成技術領域。本發(fā)明的鹽酸多奈哌齊無水I晶型的制備方法包括將多奈哌齊游離堿、鹽酸或氯化氫加入醇溶劑中，測定水分的含量，再加入原甲酸三甲酯，原甲酸三甲酯與水的摩爾比為1.0～1.51.0，在40℃～60℃的條件下進行成鹽反應；成鹽反應結束后，在惰性氣體的保護下，冷卻結晶、過濾和干燥，得到鹽酸多奈哌齊無水I晶型。本發(fā)明采用原位除水的概念，從原理上除去水分，得到的濕品鹽酸多奈哌齊無水I晶型的水分含量＜0.4%，而且由于沒有水分的干擾，得到的產品純度高，更易烘干和穩(wěn)定性高的優(yōu)點，產品純度達到99.5％以上，且單一雜質小于0.1％。
文檔編號C07D211/32GK103012247SQ20131002024
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權日2013年1月18日
發(fā)明者王海平, 池正明, 池騁 申請人:浙江東亞藥業(yè)有限公司