一種光學純阿加曲班的制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，提供了一種光學純的式A阿加曲班的制備方法。所提供的方法為：將式Ⅰ化合物在手性催化劑的存在下，經轉移氫化反應得到式A阿加曲班：本發明提供的方法，反應條件溫和，操作簡單，收率高，生產成本低，適合批量放大生產。
【專利說明】—種光學純阿加曲班的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，涉及的是一種光學純阿加曲班的制備方法。
【背景技術】
[0002]阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化學研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先被應用于臨床治療周圍動脈閉塞性疾病，然后開始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者進行血透時的抗凝處理。FDA在2000年批準了史克必成(SmithKline Beecham)和得克薩斯生物技術公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子藥物阿加曲班(Novastan)應用于治療和預防血栓形成及肝素誘導的免疫性疾病一血小板減少癥(HIT)，以及用于對需要進行經皮冠脈介入術(PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國中風學會第28屆國際中風大會上公布的多中心二期臨床試驗結果表明，阿加曲班在急性缺血性中風治療中的療效顯著、安全性高。
[0003]阿加曲班，化學名稱為:(2R，4R)-4-甲基-1-[N_((R，S)_3_甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，化學結構式為:
【權利要求】
1.一種光學純的式A阿加曲班的制備方法，其特征在于:將式I化合物在手性催化劑和氫源的存在下，經轉移氫化反應得到式A的阿加曲班:
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的手性催化劑為式II、III、IV或V所示的手性催化劑的一種或幾種:
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述氫源為甲酸、甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀、甲酸-三乙胺共沸物、異丙醇或氫氣中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述手性催化劑與式I化合物的用量摩爾比為I:1000~5000。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述的轉移氫化反應的溫度為20~50℃
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于:所述的轉移氫化反應的溫度為20~30℃。
7.根據權利要求1至6任一項所述的制備方法，其特征在于:包含以下步驟: (1)將式I化合物用溶劑溶解，然后加入手性催化劑和氫源，氮氣保護下反應； (2)反應結束后，過濾除去催化劑，所得濾液減壓濃縮至干，得到式A的阿加曲班。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述的溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或甲醇中的一種或幾種。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于:還包括步驟(3): (3)將步驟(2 )得到的粗品用乙醇和水重結晶，得到式A的阿加曲班。
【文檔編號】C07K5/078GK103936821SQ201310018191
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年1月18日 優先權日:2013年1月18日
【發明者】趙小偉, 李曉昕, 張艷陽 申請人:江蘇奧賽康藥業股份有限公司